目的 评价中国2型糖尿病患者从预混人胰岛素转用门冬胰岛素30的短期和长期的成本效果.方法 基于2008年11月至2011年3月A1chieve研究中国亚组1 191人[年龄(57.5±15.5)岁,病程(10.6±6.6)年]的临床数据和国内公开发表的成本数据,评价中国2型糖尿病患者从预混人胰岛素转用门冬胰岛素30治疗的成本效果.包括:(1)短期(24周)的成本效果,效果来自于A1chieve基线和研究结束时对患者生命质量的测量,成本包括胰岛素成本和低血糖事件的治疗成本.(2)长期成本效果,采用CORE糖尿病模型模拟患者的预期寿命、质量调整生命年和30年的直接医疗成本,并通过敏感度分析评价研究结果的稳健性.模拟时的人群特征和效果数据基于A1chieve中国亚组,成本包括胰岛素成本、并发症(包括低血糖)成本和管理成本.结果 中国2型糖尿病患者从预混人胰岛素转用门冬胰岛素30治疗24周,生命质量(EQ-5D效用值)提高0.034,总医疗成本降低749.13元.从30年的长期结果来看,中国2型糖尿病患者从预混人胰岛素转为门冬胰岛素30后,大多数糖尿病并发症的累计发病率有所降低,患者的预期寿命增加0.686年,质量调整生命年增加1.958QALYs,总直接医疗成本减少70 252元,敏感度分析显示了研究结果的稳健性.结论 无论短期还是长期,对预混人胰岛素治疗血糖控制欠佳的中国2型糖尿病患者,转用门冬胰岛素30都是成本节约的治疗方案.
作者：陈晓平；卫英；李文艳；杨文英；官海静 刊期： 2015年第12期
目的 探讨胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂利拉鲁肽(LIRA)或脐带间充质干细胞(UC-MSCs)单用及联用对2型糖尿病(T2DM)SD大鼠糖代谢及胰岛分泌功能的作用及其与胃肠激素相关性.方法 以高糖高脂喂养及链脲佐菌素(STZ)腹腔注射制备SD大鼠T2DM模型,将40只成模大鼠随机分为4组:T2DM组、T2DM+UC-MSCs组、T2DM+LIRA组、T2DM+LIRA+UC-MSCs组;每组均为10只.分别给予相应干预治疗,共8周,其中利拉鲁肽按200μg/kg,每日皮下注射2次;UC-MSCs以尾静脉注射细胞5×106个.定期检测各组大鼠一般状况、糖化血红蛋白(HbA1c);ELISA法检测血清C肽(C-P)、胰高血糖素(Glu)、GLP-1、胃泌素(GAS)及胆囊收缩素(CCK).组间均数比较采用单因素方差分析.结果 治疗8周后,与T2DM组比较,T2DM+UC-MSCs、T2DM+LIRA和T2DM+LIRA+UC-MSCs组大鼠HbA1c均呈明显降低[ (9.1 ± 0.4)%比(7.2 ± 0.4)%、(3.9 ± 0.3)%、(3.1 ± 0.3)%,F=815.220,P<0.05 ];且T2DM+LIRA+UC-MSCs组HbA1c低于T2DM+UC-MSCs组和T2DM+LIRA组(t=-28.105、-5.918,P<0.05).与T2DM组比较,T2DM+UC-MSCs组C-P明显增加(t=8.774,P<0.05),而Glu、GLP-1、GAS及CCK差异无统计学意义(t=2.168、1.894、1.768、1.516,P>0.05);T2DM+LIRA组和T2DM+LIRA+UC-MSCs组C-P、GLP-1、GAS和CCK水平均明显升高(t=-18.115~35.732,均P<0.05),GLu降低(t=3.022、11.859,均P<0.05);与T2DM+LIRA组比较,T2DM+LIRA+UC-MSCs组C-P、GLP-1、GAS和CCK明显升高(t=-9.107、7.635、9.870、19.152,均P<0.05),Glu降低(t=-13.976,P<0.05).Pearson双变量分析发现,大鼠空腹血清C-P与GLP-1、GAS及CCK呈正相关(r=0.401、0.628、0.619,均P<0.01),与Glu呈负相关(r=-0.603,P<0.01).大鼠空腹血清GLu水平与GLP-1、GAS及CCK呈负相关(r=-0.827、-0.583、-0.516,均P<0.01).结论 利拉鲁肽和UC-MSCs联用对T2DM SD大鼠糖代谢及胰岛分泌功能的改善作用优于两者单用,其机制可能与胃肠激素分泌密切相关.
作者：陈频；徐向进；黄勤；温代芬；邵珠林；黄梁浒；陈晨 刊期： 2015年第12期
目的 探讨固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP-1c)抑制骨骼肌细胞胰岛素受体底物1 (IRS-1)基因转录的具体分子机制.方法 将SREBP-1c表达质粒、IRS-1启动子荧光素酶报告质粒及海肾质粒胸腺嘧啶核苷激酶启动子(pRL-TK)采用Lipofectamin 2000共转染L6细胞,以pCDNA3.1空质粒为对照,36 h后裂解细胞按双荧光素酶报告基因检测试剂盒说明书检测荧光素酶.将表达SREBP-1c的腺病毒感染L6肌管细胞,以表达绿色荧光蛋白(GFP)的腺病毒作对照,感染48 h后收取细胞抽提核蛋白,进行凝胶迁移滞后实验(EMSA)和染色质免疫共沉淀(CHIP)实验,分析SREBP-1c转录因子与IRS-1启动子区域的相互作用.组间比较采用双因素方差分析.结果 荧光素酶截断实验显示IRS-1启动子区域-450~-210 bp为SREBP-1c的作用范围.序列分析显示IRS-1启动子-302~-292 bp处存在SREBP-1c潜在的结合序列GCCTCCCGAG,该序列突变为TGTTAAATTA,荧光素酶实验显示SREBP-1c抑制野生型IRS-1启动子活性,而对突变型IRS-1启动子无抑制作用(分别为7.03± 1.28比19.09±2.45、3.55±1.68比3.96±1.09,F=114.437、0.251,均P>0.05);EMSA结果显示SREBP-1c蛋白与野生型探针直接结合,而不被突变探针所竞争.CHIP结果显示SREBP-1c可直接结合到IRS-1的启动子区域,定量分析显示PA组细胞SREBP-1c结合到IRS-1启动子区域的量为对照组的2倍, SREBP-1c过表达组为GFP组的5倍(分别为2.15±0.03比1.07±0.24,5.48±1.28比0.86±0.19,t=6.8775、5.495,均P<0.05).结论 SREBP-1c通过直接结合到IRS-1启动子区域的非典型固醇反应元件序列抑制IRS-1基因转录表达,继而影响胰岛素信号通路的转导.
作者：吴文君；时俊锋；汤孙寅炎；陈莹莹；尹雯雯；朱大龙；毕艳 刊期： 2015年第12期
目的 观察内质网应激(ERS)抑制剂4-苯基丁酸(4-PBA)对高脂喂养的肥胖大鼠肝脏脂质沉积及肝胰岛素信号传导通路的影响.方法 雄性Wistar大鼠43只,体重240~270 g,按随机数字表法分为3组:对照组(n=14,正常喂养)、肥胖组(n=14,高脂喂养)和4-PBA组(n=15,自高脂喂养第4周后给予4-PBA 0.35 g/kg·d),喂养8周后,应用正葡萄糖-高胰岛素钳夹技术测定各组大鼠葡萄糖输注率(GIR),处死大鼠后测定肝脏甘油三酯(TG)含量;应用Western Blotting法测定各组ERS标志物及肝脏内胰岛素信号转导分子的蛋白表达.多组间数据比较采用单因素方差分析,两组间比较采用t检验.结果 (1)肥胖组GIR[(10.2±1.4)mU/(kg·min)]较对照组的GIR[(17.1±1.5)mU/(kg·min)]显著下降(t=33.12,P<0.05), 4-PBA组[(14.2±2.3)mU/(kg·min)]较肥胖组的GIR明显增高(t=21.69,P<0.05).(2)肥胖组[(29.2±3.3)μmol/g]肝TG较对照组[(11.6±0.5)μmol/g]显著增加(t=24.31,P<0.05),而4-PBA组[(16.9±2.8)μmol/g]肝TG较肥胖组显著降低(t=61.22,P<0.05).(3)与对照组相比,肥胖组大鼠的肝内磷酸化真核细胞转录起始因子α亚单位(p-eIF2α)及X盒连接蛋白1的剪切蛋白(s-XBP-1)的蛋白表达显著增加,而4-PBA组肝ERS标志物较肥胖组表达减少(均P<0.05).(4)与对照组相比,肥胖组的磷酸化胰岛素受体底物1(p-IRS-1)、磷酸化-Akt(p-Akt)及磷酸化糖原合成酶激酶3α/β(p-GSK-3α/β)的蛋白表达显著下降(t=16.80、24.66、16.43;P均<0.05),4-PBA组p-IRS-1、p-Akt、p-GSK-3α/β的蛋白表达均显著高于肥胖组(t=19.12、39.52、23.72,P均<0.05).结论 4-PBA可通过抑制肝脏ERS改善肝胰岛素信号传导通路,从而改善高脂饮食诱导的肥胖大鼠的胰岛素敏感性和脂肪肝.
作者：任路平；胡志娟；宋光耀；张璞；陈树春；李凡；彭兰博 刊期： 2015年第12期
目的 研究二甲双胍的降糖作用是否依赖于单磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)信号途径.方法 培养人肝癌细胞株HepG2和小鼠骨骼肌成纤维细胞株C2C12,给予不同浓度(2 mmol/L和5 mmol/L)二甲双胍处理.通过葡萄糖消耗实验和乳酸生成实验检测二甲双胍的降糖以及刺激糖酵解的作用.将C2C12细胞分为1组(不予处理)、2组(2 mmol/L二甲双胍处理24 h)、3组(5 mmol/L二甲双胍处理24 h),4组(单纯10μmol/L Compound C处理24 h)、5组(10μmol/L Compound C预处理30 min后以2 mmol/L二甲双胍共同处理24 h),6组(10μmol/L Compound C预处理30 min后以5 mmol/L二甲双胍共同处理24 h).HepG2细胞分为1组(空载体腺病毒Ad-GFP转染)、2组(空载体腺病毒Ad-GFP转染+2 mmol/L二甲双胍处理24 h)、3组(空载体腺病毒Ad-GFP转染+5 mmol/L二甲双胍处理24 h),4组(重组腺病毒Ad-DN-AMPK转染)、5组(重组腺病毒Ad-DN-AMPK转染+2 mmol/L二甲双胍处理24 h),6组(重组腺病毒Ad-DN-AMPK转染+5 mmol/L二甲双胍处理24 h).通过Western blotting法检测HepG2细胞AMPK以及ACC磷酸化水平以评估AMPK通路的活性,并观察各组细胞内葡萄糖消耗与乳酸生成的变化水平.采用Seahorse XF24分析仪检测二甲双胍对C2C12细胞内ATP合成及线粒体电子传递链复合物Ⅰ活性的影响,以及在抑制AMPK活性状态下这种影响有无改变.多组间比较采用方差分析.两组间比较采用t检验.结果 2 mmol/L和5 mmol/L的二甲双胍显著刺激了HepG2细胞内的葡萄糖消耗和乳酸生成(F=104.70、280.10,均P<0.05);同样也显著刺激了C2C12细胞的葡萄糖消耗和乳酸生成(F=38.53、172.9,均P<0.05).第2组和第3组C2C12和HepG2细胞内AMPK及其下游蛋白ACC的磷酸化水平显著增加,而第5组与第6组细胞内AMPK信号通路的活性被显著抑制;但在C2C12细胞中,与4组相比,第5组与第6组葡萄糖消耗和乳酸生成水平仍旧分别升高了39.5%、62.6%和39.0%、61.0%(t=8.727、21.38、12.69、27.31,均P<0.05);而在HepG2细胞中,与第4组相比,第5组与第6组也分别升高了29.0%、39.3%和49.3%、67.3%(t=9.96、15.61、23.32、30.24,均P<0.05).此外,二甲双胍还可以抑制C2C12线粒体呼吸链复合物Ⅰ的活性(t=36.08,P<0.05)及ATP合成(t=73.32,P<0.05).在抑制AMPK活性状态下,二甲双胍同样可以抑制C2C12线粒体呼吸链复合物Ⅰ的活性及ATP合成(t=53.18、246.10,均P<0.05).结论 二甲双胍通过刺激糖酵解而上调细胞的糖代谢,该作用无需AMPK信号通路的参与;即使在AMPK的表达或者活性被抑制的情况下,二甲双胍依然能够发挥显著的降糖作用.
作者：肖元元；徐淼；殷峻；魏丽 刊期： 2015年第12期
目的 探讨miR-375对人胚胎干细胞(hESC)定向分化为胰岛素分泌细胞(IPCs)的调控作用及其潜在机制.方法 体外诱导hESC定向分化为IPCs,分析miR-375与其预测靶基因肝细胞核因子1β(HNF-1β)之间表达水平的动态变化关系;以miR-375过表达的慢病毒载体感染分化第二阶段细胞,实验分为空白对照组、阴性对照(GFP)组及miR-375过表达组;应用实时定量PCR和(或) Western blotting法检测各组分化细胞中miR-375、HNF-1β、胰岛细胞分化或功能相关的关键基因的表达.两组间比较用t检验,多组间比较用单因素方差分析和Q检验.结果 hESC分化五个阶段中miR-375表达水平呈先高后低的变化趋势,相对表达量分别为100%、(472.25 ± 33.53)%、(768.00 ± 25.65)%、(54.25±5.74)%、(30.75±5.70)% (F=1137.57,P<0.001).HNF-1β表达水平在分化第三阶段开始明显上升,在分化第四阶段达到高峰[分别为(279.50 ± 21.30)%、(645.00 ± 64.55)%,F=224.86,P<0.001],变化趋势与1/miR-375的变化趋势相似.慢病毒感染后,miR-375过表达组的HNF-1βmRNA表达水平与GFP组、空白对照组无显著差异(F=1.467,P>0.05),而miR-375过表达组的HNF-1β蛋白表达水平则下降至GFP组的(38.75±9.22)% (F=60.69,P<0.001).与GFP组相比,miR-375过表达组分化第四阶段细胞的胰十二指肠同源盒因子1(Pdx-1)表达水平显著升高,分化第五阶段细胞(IPCs)的Nkx6.1、配对盒因子4(Pax-4)及胰岛素的表达水平则显著降低(F=105.19~484.05,均P<0.001).结论 miR-375对hESC向IPCs定向分化具有重要的调控作用,该作用可能是通过影响转录因子HNF-1β表达而实现的.
作者：杨进；魏蕊；洪天配；王海宁；刘烨；侯文芳；高洪伟 刊期： 2015年第12期
目的 研究丹参酮ⅡA对波动性高糖(IHG)诱导的大鼠乳鼠雪旺细胞(SC)氧化应激及凋亡的干预作用.方法 原代培养出生3~5 d的大鼠乳鼠SC,分为正常对照组(con组,5.6 mmol/L葡萄糖)、稳定性高糖组(HG组,50 mmol/L葡萄糖)、IHG组(每8小时交替培养于5.6及50.0 mmol/L葡萄糖)、渗透压对照组、α硫辛酸组(500μmol/L)及IHG加不同浓度丹参酮ⅡA组(0.1、1.0、10.0μmol/L).检测各组细胞凋亡率、氧化应激水平、凋亡相关蛋白及其mRNA表达.多组独立样本间比较采用单因素方差分析.结果 (1)与con组[(4.74±0.26)%]相比,HG组[(34.57±2.45)%]及IHG组[(40.17±2.33)%]细胞凋亡率明显增加(F=473.19,P<0.01),其中IHG组凋亡率明显高于HG组(t=3.70,P<0.01).与IHG组相比,丹参酮ⅡA组细胞凋亡率呈剂量依赖性下降(F=66.35,P<0.01).(2)与con组及HG组相比, IHG组SC内活性氧簇(ROS)及8羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)水平升高(F=73.44、194.21,均P<0.01),bcl-2 mRNA及蛋白表达下降(F=54.99、151.88,均P<0.01),bax mRNA及蛋白表达上调(F=126.69、66.78,均P<0.01),caspase-3及多腺苷二磷酸聚合酶(PARP)活化增加(分别增加129%、18%及139%、56%,均P<0.01).(3)1.0、10.0μmol/L丹参酮ⅡA可降低IHG所致ROS及8-OHdG的升高(t=3.50~6.47,均P<0.05),下调bax蛋白及mRNA表达(t=3.59~5.39,均P<0.01),降低PARP及caspase-3的活化(分别降低42%、61%及13%、34%,均P<0.01),抑制SC凋亡(t=12.39、21.26,均P<0.01).结论 丹参酮ⅡA可通过降低氧化应激反应抑制IHG所致的大鼠乳鼠SC凋亡.
作者：孙连庆；陈瑛瑛；王煊；李晓瑾；薛冰；张婷婷；曲玲；陆菊明 刊期： 2015年第12期
糖尿病是常见的代谢性疾病,其发病机制包括胰岛素分泌功能障碍和胰岛素抵抗.胰岛移植被证实可重建患者的胰岛功能,但由于供体来源不足、免疫排斥等问题,无法满足大量患者的治疗需求.利用体细胞重编程相关新技术,可在体外制备患者特异性的胰岛细胞或在体内直接补充β细胞总量,有望为糖尿病治疗学提供新的解决方案.本文主要围绕诱导性多潜能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs)、不同体细胞之间直接的谱系重编程、囊胚互补技术等干细胞相关新技术在糖尿病领域中的研究进展进行综述.
作者：于菲；魏蕊；洪天配 刊期： 2015年第12期
成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)是由T淋巴细胞介导的1型糖尿病(T1DM)亚型[1],其早期临床表现酷似2型糖尿病(T2DM),但由于胰岛β细胞受缓慢进展的自身免疫损害,胰岛功能呈进行性下降,终需依赖胰岛素治疗.因此,早期诊断和干预LADA,对于保留残存的胰岛β细胞功能,延缓慢性并发症的发生和发展具有重要意义.然而LADA的临床表型差异很大,可以表现为胰岛素绝对缺乏的经典T1DM,也可以表现为肥胖伴胰岛素抵抗的典型T2DM [2].研究发现谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)的滴度、表位、多种抗体阳性及遗传易感性与LADA异质性相关,笔者将对近年来国内外LADA异质性的研究进展作一综述.
作者：尹敏；黄干；周智广 刊期： 2015年第12期
先天性高胰岛素血症(CHI)是一类遗传异质性疾病,由于胰岛素自主分泌过多,血胰岛素浓度增加,从而导致生后出现顽固性、持久性低血糖.迄今已发现了8种遗传学类型,分子遗传学研究证实:KATP-HI是CHI常见的类型(由ABCC8和KCNJ11基因突变引起),占CHI的40%~45%,另外7种罕见类型CHI占5%~10%[1].由于致病基因不同,罕见类型CHI患儿的发病年龄、临床表现、低血糖严重程度、药物疗效、预后等也不尽相同.本文对罕见类型CHI的遗传发病机制及诊疗进展进行综述,以期提高临床医师对罕见类型CHI的认识.
作者：徐子迪；桑艳梅 刊期： 2015年第12期
细胞替代治疗(CRT)是重建胰岛β细胞功能和治愈糖尿病的潜在希望.采用Edmonton方案进行胰岛移植的国际多中心临床试验证实,胰岛移植治疗1型糖尿病的近期安全性和有效性良好.随访2年的资料显示,胰岛移植可重建内源性胰岛素分泌功能,改善血糖控制的稳定性,但患者不依赖胰岛素治疗的状态难以长期维持[1];其中7例美国受试者接受了长达10年以上的随访,证实了胰岛移植的安全性和可行性[2].然而,供体组织来源匮乏是制约胰岛移植临床推广的巨大障碍.因此,通过体外诱导干细胞定向分化为胰岛β细胞可望解决供体来源问题,成为糖尿病CRT研究领域关注的热点.胚胎干细胞(ESCs)是目前研究广泛、成熟的干细胞体系.近年来,人ESCs体外诱导定向分化的基础研究取得了可喜的进展,为人ESCs来源的胰岛细胞用于治疗糖尿病奠定了良好的基础.
作者：杨进；魏蕊；洪天配 刊期： 2015年第12期
自从干细胞自我复制和定向分化潜能被证实,干细胞移植一度成为糖尿病治疗的焦点.既往对糖尿病干细胞治疗的理论认识主要基于干细胞向胰岛素分泌细胞的定向分化能力.然而近年来人们发现,迁移入并功能整合于受损组织的供体干细胞数量太少(仅占受损组织总细胞数的0.1%~2.0%),往往无法引起生理改变[1-2];而体内试验也揭示仅有1.7%~3.0%输注的干细胞可分化成为有功能性的β细胞[3],提示干细胞移植治疗糖尿病可能很大程度上不依赖于向胰岛素分泌细胞的定向分化能力,其在调控自身免疫与过度炎症中的作用越来越受到学者们的重视,并有望成为糖尿病细胞免疫治疗的新手段.
作者：陈丽 刊期： 2015年第12期
糖尿病是危害全球数百万人口身心健康的破坏性疾病.新研究结果显示:我国18岁以上成人中,糖尿病患病率为9.7%[1].由于糖尿病患者胰岛功能的改善对延缓并发症的发生尤为重要,因此,借助干细胞移植的方法,在糖尿病患者体内重建内源性胰岛素分泌系统,成为目前再生医学领域中备受关注的研究方向.
作者：朱大龙；李莉蓉 刊期： 2015年第12期
Bardet-Biedl综合征(Bardet-Biedl syndrome,BBS)是一种罕见的常染色体隐性遗传病,以智力低下、色素性视网膜病变、多指(趾)、肥胖、性腺发育不良为主要临床特点.BBS合并代谢综合征较罕见,目前对BBS暂无特殊治疗方法,主要针对代谢综合征组分进行治疗.
作者：黄启亚；杨彩娴；冯志美；贾文娟 刊期： 2015年第12期
作者：《中华糖尿病杂志》编辑部 刊期： 2015年第12期
