目的 通过建立神经干细胞(NSC)体外衰老模型,探讨蛇床子素(Ost)延缓NSC衰老的作用,并探讨其可能调控机制.方法 体外培养NSC,在增殖培养基中传代纯化培养至第3代,用于细胞实验.利用叔丁基过氧化氢(t-BHP)50,100和150μmol·L-1分别与NSC孵育1,2和3h,CCK-8法检测细胞存活率,确定t-BHP 100 μmol·L-1与NSC孵育2h为制备细胞衰老模型的佳条件.再加入Ost 50,100和150 μmol· L-1作用1,2和3h,CCK-8法检测细胞存活率,选择Ost促进细胞存活的佳作用浓度和作用时间.实验分为细胞对照组、衰老模型组(NSC与t-BHP 100 μmol·L-1作用2h)和模型+Ost组(NSC与t-BHP 100 μmol· L-1作用2h后,再与Ost 100 μmol· L-1作用2h),用Ki67染色法检测NSC细胞增殖能力,免疫组化法检测NSC分化能力,衰老β-半乳糖苷酶(Sa-β-gal)法检测衰老细胞百分率,RT-PCR法检测p53,p21,p19和p16基因表达,Western蛋白印迹法检测P16、细胞周期蛋白依赖性激酶D1 (CDKD1)和磷酸化成视网膜细胞瘤蛋白(pRb)蛋白表达.结果 Ost 100μmol·L-1作用2h可明显促进NSC存活(P＜0.01).与细胞对照组相比,模型组NSC增殖能力明显下降(P＜0.05),分化为星形胶质细胞、神经元和少突胶质细胞的能力亦明显下降(P＜0.05),Sa-β-gal阳性衰老细胞百分率升高(P＜0.01).与模型组相比,模型+Ost 100μmol·L-1组NSC增殖能力升高(P＜0.05),分化为星形胶质细胞、神经元和少突胶质细胞的能力亦明显提高(P＜0.05),Sa-β-gal阳性衰老细胞百分率下降(P＜0.01).RT-PCR结果显示,与模型组相比,模型+Ost100 μmol· L-1组p16和p53 mRNA表达水平降低(P＜0.05),p19和p21 mRNA表达无显著性变化;与模型组相比,模型+Ost 100 μmol·L-1组P16蛋白表达降低,同时CDKD1和pRb蛋白表达水平明显升高(P＜0.05).结论 Ost具有延缓t-BHP造成NSC衰老的作用,其延缓NSC衰老作用机制可能与调控P16-pRb信号通路有关.
作者：姚璎珈；孔亮；教亚男；李少恒；陶震宇；闫宇辉；杨静娴 刊期： 2015年第04期
目的 探讨新型孕激素衍生物3α-羟基-3β-甲氧基甲基-16,17-亚甲基-孕甾-20-酮(CPU)对硝普钠(SNP)诱导的PC12细胞损伤的神经保护作用及其机制.方法 用终浓度为0.01,0.10,1.00 μmol· L-1的CPU预处理30 min,然后加入SNP共同作用24 h.采用MTT法检测细胞存活率,分光光度计法检测乳酸脱氢酶(LDH)漏出率、丙二醛(MDA)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活性的变化;流式细胞仪检测活性氧(ROS)、线粒体膜电位和细胞凋亡率;Western蛋白质印迹法检测Bcl-2、Bax和活化的胱天蛋白酶3蛋白表达水平.结果 与细胞对照组比较,SNP模型组PC12细胞的存活率显著降低,LDH的释放明显增加(P＜0.01),MDA生成增多,SOD活性降低,ROS水平升高,线粒体膜电位水平降低,细胞凋亡率由细胞对照组(1.20±0.14)％增加至(55.52±3.56)％(P＜0.01);Bcl-2蛋白表达降低,而Bax表达升高,Bax/Bcl-2比值升高,同时胱天蛋白酶3被激活(P＜0.01).与模型组比较,CPU 0.01,0.10和1.00μmol·L-1作用24 h后,细胞存活率显著升高,LDH的释放减少(P＜0.01),MDA的生成量减少,SOD活性增加,ROS累积减少,线粒体膜电位水平升高(P＜0.01);凋亡细胞分别降至(37.79±4.85)％,(22.31±4.25)％和(10.39±2.65)％;Bcl-2蛋白表达增加,Bax和活化的胱天蛋白酶3表达降低.结论 CPU对SNP所致损伤的PC12细胞有一定的保护作用,其作用机制可能与其抗氧化和抗凋亡作用有关.
作者：刘玲；李瑞芳；段冷昕；何玲 刊期： 2015年第04期
目的 探讨逍遥散对慢性温和不可预知应激(CUMS)诱导的抑郁大鼠盲肠炎症应答相关基因表达的影响.方法 采用孤养并结合10种刺激因子连续21 d复制CUMS模型,造模后恢复7d,并且同时ig给予氟西汀6.0 mg· kg-1和逍遥散生药46.2 g·kg-1,连续给药28 d.分别于第0,21和28天进行体质量、糖水偏爱及旷场实验检测;第29天采集盲肠组织,计算盲肠指数;采用HE染色观察盲肠组织病理变化;采用反转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检测炎症应答相关基因蛋白激活酶受体2(Par2)、Par4和Toll样受体2(Tlr2)转录水平.结果 与正常组相比,造模结束及恢复1周后,CUMS模型组大鼠体质量、糖水偏爱率、爬行格数、站立次数和理毛时间显著降低(P＜0.05);给予逍遥散生药46.2 g· kg-1或氟西汀6.0 mg·kg-1可显著改善上述抑郁行为.与正常对照组相比,CUMS模型组大鼠盲肠指数显著增加28.6％,而逍遥散治疗后显著降低35.0％(P＜0.05).HE染色结果显示,CUMS模型组大鼠盲肠组织固有结构受损并出现水肿现象,而逍遥散治疗后恢复了盲肠组织固有结构.RT-PCR结果显示,与正常对照组相比,CUMS模型组炎症应答相关的基因Par2,Par4和Tlr2转录水平分别上调138.0％,14.7％和14.5％,Par2具有显著性差异(P＜0.01);而逍遥散治疗后分别回调了41.0％,37.9％和67.4％.结论 CUMS激活了大鼠盲肠炎症应答相关基因的表达,而逍遥散可通过降低大鼠盲肠Par2,Par4和Tlr2 mRNA表达而发挥抗抑郁作用.
作者：陈建丽；孙海峰；秦雪梅；田俊生 刊期： 2015年第04期
目的 探讨延龄草(TTM)正丁醇萃取物对非酒精性脂肪肝的治疗作用,并探讨其可能的作用机制.方法 50只Wistar大鼠分成5组,正常对照组、高脂模型组、模型+TTM正丁醇萃取物50,100和200mg· kg-1组.高脂模型组喂高脂饲料;给药组喂高脂饲料4周后ig给予TTM正丁醇萃取物,每天1次,共6周.取大鼠肝组织HE常规染色及苏丹Ⅲ染色观察肝组织病理变化和肝脂肪变性程度.用全自动生化分析仪测定血清谷丙转氨酶(GPT)和谷草转氨酶(GOT)活性、总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平及肝匀浆中谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和丙二醛(MDA)含量的变化.免疫组织化学法和RT-PCR测定肝组织葡萄糖调节蛋白78(GRP78)蛋白和mRNA表达.结果 模型组肝脂肪变性程度、血清GPT和GOT活性、TC和TG水平及肝组织MDA含量均高于正常对照组(P＜0.05),肝组织GSH-Px含量明显低于正常对照组(P＜0.05).TTM正丁醇萃取物50,100和200 mg· kg-1组肝组织脂肪变性程度、血清GPT和GOT活性和MDA含量均低于模型组(P＜0.05),各剂量组间无明显差异.与正常对照组相比,模型组肝组织GRP78 mRNA和蛋白表达增加(P＜0.01).与模型组相比,TTM正丁醇萃取物50,100和200 mg· kg-1组肝组织GRP78mRNA和蛋白表达明显降低(P＜0.05),不同剂量组间无明显差异.结论 TTM正丁醇萃取物能有效减轻非酒精性脂肪肝大鼠肝损伤和脂肪变性程度,该作用可能与其提高非酒精性脂肪肝的抗氧化酶活性及降低肝组织内质网应激作用有关.
作者：陈显兵；谭志鑫；覃芙蓉；朱晓静；李金涛；何巧媛 刊期： 2015年第04期
目的 探讨芩丹颗粒对微波辐射小鼠心脏损伤的防护作用.方法 60只小鼠随机分为正常对照组、100 mW·cm-2辐射损伤组、辐射损伤+芩丹颗粒2.5,5.0和10.0 g·kg-1防护组.芩丹颗粒防护组小鼠于辐射前7d每天ig给药1次.辐射后6h,取静脉血,用生化法检测血清谷草转氨酶(GOT)、乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶(CK)活性.取心肌组织,用比色法检测三磷酸腺苷(ATP)含量、线粒体呼吸链复合体Ⅳ和Ⅴ活性,用光镜和电镜观察心肌组织结构的变化,用Western蛋白印迹法检测细胞色素c(Cyt c)和激活型胱天蛋白酶3表达的变化.结果 与正常对照组比较,微波辐射组小鼠心肌细胞水肿、线粒体数量减少且形态异常,血清中GOT,CK和LDH活性升高(P＜0.01),线粒体呼吸链复合体Ⅳ和Ⅴ活性显著下降(P＜0.01),心肌细胞Cyt c和激活型胱天蛋白酶3蛋白表达显著升高(P＜0.01).与辐射损伤组比较,芩丹颗粒5.0和10.0 g·kg-1防护组小鼠心肌细胞体积正常,细胞核和细胞器形态完好,心肌细胞结构损伤程度显著缓解;心肌组织ATP含量、线粒体呼吸链复合体Ⅳ和Ⅴ活性均显著升高(P＜0.01);心肌细胞Cyt c和激活型胱天蛋白酶3蛋白表达均显著下降(P＜0.01).结论 芩丹颗粒对微波辐射致小鼠心肌细胞损伤具有一定的防护作用,其机制可能与其改善微波所致心肌细胞能量代谢有关.
作者：朱文赫；钟秀宏；徐俊杰；张红；吕士杰 刊期： 2015年第04期
目的 探讨吡咯烷二硫代氨基甲酸盐(PDTC)对糖尿病大鼠血管内皮依赖性舒张功能损害的保护作用及其机制.方法 雄性SD大鼠一次性ip给予链脲佐菌素60 mg·kg-1制备糖尿病模型,通过饮水中给予PDTC 10 mg· kg-1,连续治疗8周.检测血糖、血脂和血清内源性一氧化氮合酶(NOS)抑制物非对称性二甲基精氨酸(ADMA)浓度.用含有人二甲基精氨酸二甲胺水解酶2(hDDAH2)基因的重组腺病毒(Ad5CMV-hDDAH2)体外感染糖尿病大鼠血管环,分别检测感染前后血管环对乙酰胆碱诱导的大舒张反应(Emax)、半数有效量(EC50)及血管组织DDAH活性.结果 与正常组比较,糖尿病大鼠血糖明显升高,血清ADMA浓度从正常组的(1.14±0.26)μmol·L-1升至(2.18±0.52)μmol·L-1(P＜0.01);血管组织DDAH活性也从正常组的(0.10±0.02)U·g-1蛋白降至(0.05±0.01)U·g-1蛋白(P＜0.01);血管内皮依赖性舒张功能损伤,表现为Emax由正常组的(93.6±4.4)％降至(503±4.9)％(P＜0.01),EC50由正常组的(88±22)nmol·L-1升至(240±45)nmol·L-1(P＜0.01).PDTC治疗降低血糖和血清ADMA浓度分别至(13.2±3.5)mmol·L-1和(1.40±0.25)μmol·L-1(P＜0.01),增加血管DDAH活性至(0.08±0.02)U·g-1蛋白(P＜0.01),改善内皮依赖性血管舒张功能,使Emax增至(84.6±4.5)％,EC50降至(134±27)nmol·L-1(P＜0.01).糖尿病大鼠血管转染DDAH2基因后,血管DDAH活性及Emax和EC50的变化与PDTC治疗组相似.结论 PDTC对糖尿病大鼠血管内皮依赖性舒张功能具有明显的保护作用,其机制可能与上调血管DDAH活性,降低内源性NOS抑制物ADMA蓄积有关.
作者：方伟进；冯梅；鲁长武；刘丽华；邱霓；熊燕 刊期： 2015年第04期
目的 研究线粒体复合体Ⅲ抑制剂抗霉素A (AMA)对巨噬细胞免疫功能的影响,并探讨其可能的作用机制.方法 AMA 0.0005,0.05,0.5,5和10 mg·L-1与RAW264.7巨噬细胞分别作用2,24和48 h后,WST-1法检测巨噬细胞增殖;AMA 0.0005,0.05和0.5 mg·L-1与RAW264.7作用2h后,定量荧光法检测巨噬细胞产生活性氧水平、线粒体膜电位和对白色念珠菌的吞噬作用;Western蛋白印迹法检测丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)P38蛋白磷酸化水平;Griess法检测细胞培养上清一氧化氮含量.结果 AMA作用2h对RAW264.7巨噬细胞增殖无明显影响,当作用时间延长到24和48 h后,可显著抑制RAW264.7巨噬细胞增殖(P＜0.01).AMA作用2h可显著诱导RAW264.7巨噬细胞产生活性氧(P＜0.01),降低线粒体膜电位(P＜0.01).AMA可增强RAW264.7巨噬细胞对白色念珠菌的吞噬功能,显著降低脂多糖诱导的巨噬细胞炎症介质一氧化氮的产生(P＜0.01).AMA显著诱导MAPK P38磷酸化(P＜0.01).结论 AMA能够诱导RAW264.7巨噬细胞线粒体损伤,增强巨噬细胞对白色念珠菌的吞噬功用,降低脂多糖诱导的炎症反应,可能与激活MAPK P38磷酸化,进而激活MAPK信号转导通路有关.
作者：崔树娜；钱静；卜平 刊期： 2015年第04期
目的 探讨辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)是否诱导人卵巢癌细胞OC3发生自噬.方法 SAHA0.05,0.25,1.25,6.25和31.25 μmol· L-1处理OC3细胞24 h后,倒置显微镜吉姆萨和-瑞氏染色观察细胞形态变化;四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测细胞存活;流式细胞术检测自噬微管相关蛋白轻链3B(LC3B)的表达;AO/EB双染色观察红色酸性自噬囊泡的出现;电镜直接观察自噬囊泡的结构.结果 不同浓度SAHA处理后,OC3细胞形态呈不规则梭形或多角形,细胞空泡化增多,折光性差.MTT结果表明,不同浓度SAHA处理对OC3细胞的存活具有明显的抑制作用,并存在时间和浓度效应关系,浓度相关系数分别为r12h=0.898,r24h=0.976和r48h=0.952(P＜0.05),SAHA 0.05,0.25,1.25,6.25和31.25lμmol·L-1时,时间相关系数分别为0.999,0.654,0.999,0.869和0.922(P＜0.05).SAHA与OC3细胞作用24 h后,AO/EB双染色可见红色酸性自噬囊泡出现;进一步电镜观察,可观察到自噬囊泡结构;流式细胞术检测结果表明,与正常对照组相比,SAHA 0.05,0.25,1.25,6.25和31.25 μmol·L-1处理OC3细胞24 h后,LC3B阳性细胞比率显著升高,分别为(1 9.4±2.4)％,(28.5±3.4)％,(34.6±3.9)％,(38.6±3.2)％和(61.8±1.0)％(P＜0.05).结论 SAHA可能通过诱导人卵巢癌细胞OC3发生自噬而杀伤肿瘤细胞.
作者：赵岳；刘朝晖；张思；刘元林；周向东；王洋；童英；张毅 刊期： 2015年第04期
目的 重组表达人细胞色素P450 (CYP)2A13突变体CYP2A13★2,CYP2A13★5,CYP2A13★6,CYP2A13★8和CYP2A13★9,并研究CYP2A13突变体与野生型CYP2A13(CYP2A13★1)对香豆素的代谢活性上的差异.方法 通过点突变法构建各CYP2A13突变体.用杆状病毒表达系统制备含各突变体cDNA的重组病毒,并将其与含人源还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸P450氧化还原酶(POR,野生型)的重组杆状病毒共转染昆虫草地夜蛾细胞(sfg),共表达CYP2A13突变体和POR重组蛋白.将表达产物制备成微粒体与香豆素(0.25 ～ 25μmol·L-1)体外孵育30 min,高效液相色谱法测定各重组酶对香豆素的代谢活性.结果 Western蛋白印迹结果表明,各重组酶在sfg细胞中得到了表达.体外代谢实验显示,CYP2A13野生型及其突变体蛋白代谢香豆素在Km值上无显著差异,而在Vmax(mol· min-1·mol-1CYP)上,CYP2A13★2(0.58±0.05,P＜0.05)、CYP2A13★5 (0.71±0.08,P＜0.01)、CYP2A13★6 (0.84±0.09,P＜0.01)、CYP2A13★9 (0.58±0.04,P＜O.05)等突变体与CYP2A13★1 (0.33±0.06)相比有显著性差异,使得这4个突变体的代谢效率增加了40％～108％.结论 体外成功表达了具有活性的CYP2A13★2,CYP2A13★5,CYP2A13★6,CYP2A13★8和CYP2A13★9重组蛋白.CYP2A13★2,CYP2A13★5,CYP2A13★6和CYP2A13★9等突变体的香豆素代谢活性明显高于CYP2A13★1.
作者：刘亭；李朝辉；徐迎春；陈枢青 刊期： 2015年第04期
细胞在内源性或外源性因子的胁迫作用下会产生各种损伤,包括遗传物质DNA的双链断裂(DSB).非同源末端连接(NHEJ)是哺乳动物细胞中DSB损伤修复的一种主要机制.NHEJ过程中一些主要因子如DNA依赖性蛋白激酶、DNA交联修复蛋白1C、X射线修复交叉互补蛋白4/DNA连接酶Ⅳ和Ⅹ射线修复交叉互补蛋白4类似因子对DNA损伤修复(DDR)具有重要的调控作用,其中任何一种因子的改变都会影响DDR的效率.此外,NHEJ相关因子与肿瘤发生息息相关.本文针对NHEJ相关因子调控DSB修复方面的研究作一简要综述,并对NHEJ修复相关因子在肿瘤治疗中的研究进行总结.
作者：李蔚蔚；孔金昕；漆永梅；黄德军 刊期： 2015年第04期
斑马鱼是一种简单的生物实验动物,拥有和哺乳动物相似的生物结构与生理功能.斑马鱼模型在药物毒代动力学的研究应用前景十分广阔,采用斑马鱼模型研究药物在体吸收、分布和代谢过程,能够减少实验研究的假阴性或假阳性结果,提高实验准确性;采用斑马鱼模型进行一般毒理学实验的毒代动力学研究,有助于一般毒理学实验研究的剂量选择和靶器官确定;采用斑马鱼模型进行生殖与发育毒性实验的毒代动力学研究,可以提高生殖与发育毒性实验的预测性.本文主要就以上几个方面对药物在斑马鱼体内的吸收、分布和代谢过程以及该模型在药物非临床毒代动力学中的应用进行论述.
作者：赵琪；汪溪洁；马璟 刊期： 2015年第04期
以吉非替尼、厄洛替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)广泛用于非小细胞肺癌的治疗.但随着EGFR-TKI的不断应用,肿瘤细胞对药物的敏感性逐渐下降,药物作用疗效降低,耐药问题也逐渐凸显.近年来,EGFR-TKI联合用药的研究不断深入,取得了显著的成果.本文就EGFR-TKI联合化疗药物、胰岛素样生长因子1受体酪氨酸激酶抑制剂、抗血管内皮生长因子单抗、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂、环氧化酶2抑制剂、细胞因子诱导的杀伤细胞疗法和其他药物靶向治疗非小细胞肺癌的疗效及相关机制作简要概述,为临床治疗非小细胞肺癌提供参考.
作者：王乐；李明春 刊期： 2015年第04期
人诱导多能干细胞与人胚胎干细胞相似,在体外可分化为各种类型的体细胞,其来源充足,可针对个人或某种疾病取材,为药物早期毒性评价体外替代方法提供了一个新的可选细胞模型.目前,利用人诱导多能干细胞获得的心肌细胞用于药物引起的心率改变、QT间期延长和心肌损伤等心脏毒性评价;利用其获得的神经细胞,结合高通量、高内涵技术及电生理学技术,可用于药物引起的神经突出生长异常、电生理改变及神经发育毒性评价;利用人诱导多能干细胞可获得个体特异性的大量肝细胞,具有较高的细胞色素P450酶活性,能够比较真实的反映人肝细胞的代谢特征,用于评价药物肝细胞毒性;人诱导多能干细胞具有多能性,在体外可分化为外、中和内胚层,具有用于发育毒性评价的可能性,对三胚层相应标志分子的检测有助于发育毒性评价终点的确立;人诱导多能干细胞还可用作3D培养的种子细胞,构建三维立体组织和器官模型,用于药物早期毒性评价,进一步缩小细胞水平与体内水平评价结果的差异.
作者：赵增明；何俊；束玉磊；赵君；彭双清 刊期： 2015年第04期
虫草素是一种脱氧核苷类似物,具有抗肿瘤、抗白血病、抗菌、抗衰老、免疫调节和清除体内自由基等多种药理作用,对多种疾病尤其是恶性肿瘤具有明确的治疗作用.虫草素抗肿瘤作用机制及其靶点目前已成为分子生物学研究的新热点.虫草素在细胞内有多个作用靶标,可调控肿瘤细胞生长、增殖和转移等过程.虫草素发挥抗肿瘤的作用机制包括抑制嘌呤、DNA和RNA合成及蛋白质翻译,诱导肿瘤细胞凋亡和调控细胞周期,抗肿瘤细胞侵袭,抑制血小板凝集和抗炎5个途径及其相应的信号通路.虫草素在体内迅速脱氨从而丧失生物活性.笔者提出了合成虫草素衍生物、虫草素与腺苷脱氨酶抑制剂联合用药及与纳米新材料等形成新的复合物等3个解决方案,旨在为虫草素的研发提供新的思路,为其临床应用奠定理论基础.
作者：王多；鲍荣；王芳；胡永红；柴惠霞 刊期： 2015年第04期
勃起功能障碍是糖尿病的重要并发症之一,其发病主要是由糖尿病性血管神经病变、内分泌改变及社会心理等因素共同作用的结果.目前治疗糖尿病性勃起障碍(DIED)的方法有多种,磷酸二酯酶-5抑制剂被作为治疗DIED的一线药物.随着对其发病机制的研究,血管生成素、睾酮补充以及传统中药也逐渐用于治疗DIED.另外,当药物治疗已无法收到效果时,阴茎假体植入手术也将会成为治疗DIED的选择之一.
作者：周斌；谢高宇；齐敏友 刊期： 2015年第04期
流行病学研究证实,有规律的有氧运动能降低药物滥用的可能性.基础和临床研究显示,运动可作为药物依赖的一种潜在的干预手段,在成瘾依赖的各个阶段产生有益和持久的保护作用.运动的这种保护作用与其调节药物依赖相关的神经适应性改变有关.运动可调节各种神经递质系统以及细胞内信号传递,增加脑源性神经营养因子水平,促进神经再生和胶质细胞再生和调控表观遗传学变化等提升大脑对成瘾物质损害的抵抗力,降低大脑对药物的渴求感,预防复吸.此外,运动的强度、时间和类型不同也会产生不同的神经生物学机制.本文着重从运动干预药物依赖的神经生物学机制方面综述了以运动为基础的单独或辅助其他治疗手段干预药物成瘾.
作者：柯钰婷；周文华 刊期： 2015年第04期
组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)是抑制HDAC活性并造成组蛋白过度乙酰化作用的一类化合物,根据其化学结构的特点,HDACIs化合物被分成短链脂肪酸、异羟肟酸、环肽和苯甲酰胺四大类.研究表明,HDACIs能抑制多种肿瘤细胞的生长,某些具有抗肿瘤作用的HDACIs已经进入临床试验阶段.近年来还发现,HDACIs能增加肿瘤细胞对电离辐射的敏感性,具有较强的放射增敏作用,但该类化合物的放射增敏机制目前还不十分清楚,可能与其能增强肿瘤细胞的凋亡和自噬作用,以及DNA损伤修复机制破坏等有关,其中HDACIs通过导致DNA双链断裂修复机制障碍发挥放射增敏作用已越来越引起学者们的关注.为此,本文就HDACis的放射增敏作用与DNA损伤修复机制之间关系的研究进行综述.
作者：韩永涛；罗月；凤志慧 刊期： 2015年第04期
阿尔茨海默病(AD)是高发于65岁以上人群的神经退行性疾病,其病理特征是大脑中β淀粉样蛋白(Aβ)聚集形成的老年斑、过度磷酸化的tau蛋白聚集而成的神经元纤维缠结、长期炎症反应以及神经元死亡等.因此,除了衰老之外,Aβ聚集、tau过度磷酸化、慢性炎症及神经元死亡被认为是AD的主要发病假说之一.本文介绍了基于以上假说的AD治疗靶点的研究及药物研发进展.目前进展快的药物都基于神经保护假说,全部5个小分子AD药物都是通过调节兴奋性神经递质传递通路而改善AD患者认知障碍的,但是它们的疗效非常有限.基于这一机制的新药研发也主要集中在抑制兴奋性递质受体这一方向,然而进展有限.基于tau假说的药物主要是通过抑制tau的磷酸化、异常聚集及病理扩散.然而,由于无法特异性抑制tau的磷酸化,目前进展较快的是tau疫苗.目前处于临床试验中的4个tau相关药物有2个是tau的主动免疫疫苗,均处于Ⅰ期临床中.在Aβ假说方面,药物研发思路主要集中在抑制Aβ合成/聚集、促进Aβ清除上.由于γ-分泌酶抑制剂的临床试验因严重不良反应而失败,目前的热点是β-分泌酶(BACE1)抑制剂以及Aβ疫苗.另外,通过抗炎药物抑制患者脑内的长期慢性炎症也被认为是AD治疗的可能手段之一.虽然,非甾体类抗炎药物尚无成功案例,但仍有以其他炎症因子为靶点的药物,如沙利度胺,处于临床试验中,进展良好,值得期待.总之,目前AD药物研发的主要障碍是药物缺乏临床应用指标,特异性不强,而临床试验多由于不良反应以及疗效不足等原因而失败.虽然如此,目前仍有82种AD药物处于临床阶段,其中18种进入了Ⅲ/Ⅳ期临床.同时,计算机设计靶向药物及CRISPR/Cas9等新技术的发展为AD的治疗带来了希望.
作者：毕丹蕾；文朗；熊伟；申勇 刊期： 2015年第04期
