窦晓光
一、背景药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(TCM)、天然药(NM)、保健品(HP)、膳食补充剂(DS)及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1-31.TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和中成药,NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂.DILI是常见和严重的药物不良反应(ADR)之一[1],重者可致急性肝衰竭(ALF)甚至死亡[4]. 迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段.
作者：中华医学会肝病学分会药物性肝病学组 刊期： 2015年第11期
肝纤维化是肝内纤维异常增生,以细胞外基质过度沉积为特征的各种急慢性肝病的病理转归,是慢性肝炎发展至肝硬化、肝癌的必经过程.早期肝纤维化可通过临床干预在一定程度上逆转,从而防止肝硬化和肝癌的发生,降低病死率.因此,对肝纤维化早期诊断及分期的研究成为近年来的热点.
作者：何肖敏；黄坚 刊期： 2015年第11期
非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种肝组织学改变与酒精性肝病相类似,但无过量饮酒史的临床病理综合征.近年来NAFLD的发病率呈明显上升趋势,已成为发达国家第一大慢性肝病,约90％不明原因肝功能异常(如排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝炎等)与脂肪肝有关.
作者：吴琴；雷学忠；韦秀甜 刊期： 2015年第11期
目的 比较分析人肝脏前体细胞定向肝实质细胞分化过程中基因表达的变化. 方法 分别提取体外培养的人胚肝脏前体细胞及体外诱导分化后具有功能的肝实质样细胞的mRNA,通过基因芯片技术检测二者基因表达的变化,利用火山图及DAVID软件分析差异表达基因与细胞功能的相互关系.结果 与人胚肝脏前体细胞相比,肝实质样细胞中1 878个核苷酸序列表达上调,1 441个核苷酸序列表达下调.表达上调的基因主要涉及糖代谢、凋亡调节、血管发育、细胞迁移、蛋白磷酸化等生物学过程;表达下调的基因则与细胞周期、DNA代谢、细胞骨架的组装、细胞周期的调控、染色体的分离有关.结论 肝实质样细胞中与肝实质细胞功能相关的基因表达明显增加,而与细胞周期调控的基因表达下降.
作者：李卫红；滑明溪；张海燕 刊期： 2015年第11期
目的 观察重组慢病毒Lv-hTERTp-TK与Lv-hTERTp-tumstatin在肝癌HepG2细胞中的靶向表达,探讨二者联合在体内外对HepG2细胞的抑制作用. 方法 用不同MOI重组慢病毒Lv-hTERTp-TK、 Lv-hTERTp-tumstatin转染肝癌细胞HepG2、正常肝细胞L02,72 h后荧光显微镜观察转染情况;逆转录PCR检测TK、 tumstatin mRNA在HepG2、 L02细胞中的表达;四甲基偶氮唑蓝法观察两种细胞增殖情况;流式细胞术检测两种细胞凋亡情况;RT-PCR、 Western blot检测HepG2细胞bcl-2、血管内皮生长因子(VEGF) mRNA和蛋白的表达;将HepG2细胞接种于30只BALB/c裸鼠皮下,构建动物移植瘤模型,随机分为5组,空白对照组、空载体组、tumstatm组、TK组及联合组,每组6只,瘤内分别注射磷酸盐缓冲溶液、空载体慢病毒Lv-hTERTp-eGFP、重组慢病毒Lv-hTERTp-tumstatin、重组慢病毒Lv-hTERTp-TK和重组慢病毒Lv-hTERTp-tumstatin+Lv-hTERTp-TK;4周后处死裸鼠,观察各组移植瘤体积及质量的变化;行HE染色进行各组肿瘤组织及主要脏器的形态学观察;免疫组织化学法检测肿瘤内微血管密度;TUNEL法检测肿瘤细胞凋亡率.数据采用方差分析. 结果 转染后TK、 tumstatin基因在HepG2细胞中特异表达,在L02细胞中无表达.TK组、tumstatin组及联合组均对HepG2细胞生长有抑制作用,联合组抑制率明显高于单基因作用组(F=731.679,P＜0.05),各组L02细胞抑制率差异无统计学意义(F=0.774,P＞0.05);联合组HepG2细胞总凋亡率达72.61％±3.29％,明显高于TK组(53.63％±3.06％)、tumstatin组(45.13％±2.15％)、空白对照组(13.29％±1.15％)(F=365.022,P＜0.05),各组L02细胞凋亡率差异无统计学意义(F=0.391,P＞0.05);与对照组相比,实验组HepG2细胞bcl-2及VEGF表达水平均下降(bcl-2 mRNA:F=322.780,P＜0.05;VEGF mRNA:F=561.136,P＜0.05;bcl-2蛋白:F=34.203,P＜0.05;VEGF蛋白:F=32.988,P＜0.05),其中联合组bcl-2及VEGF表达水平均低于单基因组(P值均＜0.05).tumstatin组、TK组和联合组的抑瘤率分别为40.68％、 44.96％和72.09％,联合组抑瘤效果显著(P＜0.05);HE染色显示联合组肿瘤细胞凋亡明显.与空白对照组相比,其他各组裸鼠体内肝、脾和肾等主要脏器组织形态学均无显著变化;空白对照组、空载体组、TK组、tumstatin组和联合组的微血管密度分别为28.4±4.28、29.2±2.59、20.8±3.35、 14.2±4.87、5.8±2.77,tumstatin组抗肿瘤血管生成作用强于TK组(P＜0.05),且联合组作用明显(P＜0.05).联合组肿瘤细胞凋亡率为70.11％±5.67％,明显高于tumstatin组(23.75％±5.21％)、TK组(48.30％±4.99％)、空白对照组(3.89％±1.13％)(P＜0.05),其中TK组的促凋亡作用较tumstatin组显著(P＜0.05). 结论 hTERT启动子驱动TK、 tumstatin在HepG2细胞中靶向表达,两种基因联合在体内外显著抑制HepG2细胞增殖和促进HepG2细胞凋亡,作用明显强于单基因,其机制可能与bcl-2及VEGF表达下调有关.
作者：孟昱希；牛鑫；邓志华 刊期： 2015年第11期
原发性肝癌(primary hepatic cancer,PHC)是严重威胁人群健康的主要疾病之一,全球每年因PHC死亡的人数在60万以上[1-2].在我国,PHC的病死率居恶性肿瘤的第2位.终末期肝病模型(model for end-stage liverdisease,MELD)是主要应用血清总胆红素(TBil)、凝血酶原时间国际标准化比值(INR)和血清肌酐(CRE)指标来评价终末期肝病的系统[3].
作者：张敏娜；袁月；庄英杰 刊期： 2015年第11期
目的 观察替比夫定(LdT)干预的HBV携带孕妇分娩后用聚乙二醇干扰素α联合阿德福韦抗病毒治疗(CPIA方案)的临床疗效. 方法 对妊娠晚期用LdT抗病毒干预的高病毒载量的HBV携带孕妇,分娩后根据生物化学、血清学及病毒学的变化,选择ALT≥2倍正常值上限同时伴HBV DNA下降≥3lg IU/ml和(或)HBeAg滴度下降≥50％者,转换为CPIA方案继续治疗,疗程96周,观察抗病毒疗效及安全性. 结果 共入组150例患者.分娩后45例患者转换为CPIA方案抗病毒治疗,其中91.1％ (41/45)获得病毒学应答,55.6％ (25/45)获得HBeAg清除或血清学转换,26.7％ (12/45)获得HBsAg清除或转换.分娩后(CPIA治疗基线)HBeAg和HBV DNA水平与HBeAg清除呈负相关.98例停用LdT,随访观察未见肝脏生物化学指标明显异常.结论 对于LdT干预的HBV携带孕妇,分娩后ALT明显升高并伴有HBeAg及HBV DNA水平的显著下降,可能是适合抗病毒治疗的较好时机,采用以聚乙二醇干扰素为基础的联合治疗方案,可获得较好的疗效.
作者：鲁俊锋；柳雅立；马丽娜；曹振环；何智敏；金怡；张世斌；陈新月 刊期： 2015年第11期
我国1～59岁一般人群HBsAg携带率为7.18％,据此推算现有慢性HBV感染者约9300万,慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者约2000万[1].HBV感染者中女性约占41.6％ ～ 47.6％;妊娠妇女中约5％为慢性HBV感染者,其中50％以上为HBeAg阳性.在我国,慢性HBV感染的育龄期女性是HBV垂直传播的重要传染来源[2-3].
作者：陈新月；张世斌；鲁俊峰 刊期： 2015年第11期
目前在我国儿童和青少年慢性HBV感染的人数在逐年下降,但20岁以上的成年人中慢性HBV感染率仍然较高,在这些人群中有相当一部分是育龄期妇女[1].由于目前已经上市的抗病毒药物(干扰素或核苷类似物)不能在短期内彻底清除肝组织中的病毒,即使长期治疗也很难达到临床治愈(HBVDNA低于检测值下限、HBeAg血清学转换、HBsAg清除或伴有HBsAg血清学转换、ALT复常,同时肝组织病变恢复正常)[2-3].
作者：窦晓光 刊期： 2015年第11期
目的 探讨丛生蛋白(CLU)与肝癌细胞化疗药物敏感性的关系及其机制. 方法 通过Western blot对比分析肝癌细胞及阿霉素耐药HepG2/ADM细胞CLU蛋白表达水平;使用特异性shRNA转染HepG2/ADM细胞,并通过RT-PCR筛选CLU-mRNA有效干扰质粒;通过MTT法及荧光双染法分析HepG2/ADM细胞对常见化疗药物敏感性的变化;采用流式细胞仪分析HepG2/ADM细胞中Rh123蓄积水平的改变.计量资料两组间均数比较采用t检验,三组及以上均数比较采用方差分析,并进行SNK(q检验)两两比较;计数资料用x2检验. 结果 肝癌细胞(Hep3B、SMMC7721、PLC、HepG2)及HepG2/ADM细胞CLU过表达.与阴性对照组比较,CLU mRNA抑制率在shRNA-1组为73.68％(q=23.011,P＜0.01)、shRNA-2组为39.26％(q=11.991,P＜0.01)、shRNA-3组为62.36％(q=19.392,P＜0.01)、shRNA-4组为55.35％(q=17.149,P＜0.01);shRNA-1转染组耐药细胞株对化疗药物敏感性明显上升,阿霉素诱导HepG2/ADM细胞凋亡增加;shRNA-1组癌细胞凋亡率为39.28％,阴性对照组凋亡率为4.92％(x2=196.77,P＜0.01);Rh123蓄积水平升高,且多药耐药1 mRNA表达受抑制(shRNA-1组与阴性对照组比较:q=14.604,P＜0.01).结论 沉默CLU可增加肝癌细胞对化疗药物的敏感性,提示CLU为逆转肝癌多药耐药的潜在靶目标.
作者：郑文杰；赛文莉；姚敏；蔡胤；潘刘翃；顾娟娟；吴玮；姚登福 刊期： 2015年第11期
目的 观察肝移植治疗自身免疫性肝炎(AIH)的预后及复发情况. 方法 回顾性分析因AIH行肝移植术16例患者的临床资料.分析患者术后累计生存率、AIH复发及并发症等情况.累计生存率分析采用Kaplan-Meier方法. 结果 16例患者均为女性,平均年龄52.6岁(41 ～ 66岁),平均终末期肝病模型(MELD)评分21.4;血清学分析提示1型AIH 15例,2型AIH 1例;3例患者死亡,其中2例死亡原因为肺部感染,1例为移植物失功能;患者1年、2年、5年累计生存率分别为93.8％、87.1％、79.1％;5例出现AIH复发,复发率31.3％.6例(37.5％)术后出现急性排斥反应,1例(6.3％)出现新发乙型肝炎病毒感染,经治疗后均有效控制.结论 肝移植是终末期AIH的有效治疗方法,肝移植术后面临原发病复发及排斥反应等问题,但对患者生存无明显消极影响.
作者：周双男；张宁；苏海滨；高银杰；周霞；贺希；陈金旭；李洪苓；王琳 刊期： 2015年第11期
HBV的围产期传播是慢性HBV感染的主要原因,要减轻人群HBV感染及相关疾病的负担必须要考虑如何阻断这一传播方式.对于慢性HBV感染育龄期妇女这部分特殊人群,特定的检测、干预及随访措施尤其值得关注和探讨.
作者：韩国荣；丁祎 刊期： 2015年第11期
高度异型增生结节(high-grade dysplastic nodules,HGDN)和高分化小肝细胞癌(well-differentiated small hepatocellular carcinoma,WD-SHCC)是肝脏癌前病变逐步发展演变成肝细胞癌(HCC)过程中为重要的两个衔接过渡环节[1].两者的病理学诊断既是国内外肝脏临床病理学研究的热点,同时也是肝脏肿瘤病理学者常见的诊断难点之一[2].
作者：冯龙海；丛文铭 刊期： 2015年第11期
目的 观察上皮细胞黏附分子(EPCAM)阳性的正常成体小鼠肝祖细胞转化为多项分化潜能的肝干细胞,并探讨HBx蛋白对肝干细胞的影响.方法 改良型两步灌流法消化肝组织,差异性离心法联合密度梯度离心法筛选肝祖细胞;在表皮生长因子和胶原蛋白作用下,观察肝祖细胞向肝干细胞转化,并经细胞免疫荧光法鉴定干细胞中CD133、 EPCAM、 CD49f及细胞角蛋白19表面标志物的表达情况.添加二甲基亚砜,过碘酸雪夫氏染色、细胞免疫荧光、流式细胞术检测干细胞向肝细胞和胆管上皮细胞分化情况.转染HBx蛋白后,PCR检测细胞转染效率,并观察HBx转染后干细胞形态学差异性及其增殖能力.两组间数据比较采用t检验. 结果 肝祖细胞存活率为78.67％±4.04％,在表皮生长因子和胶原蛋白作用下,铺路石样贴壁生长的肝祖细胞中部分细胞聚集成细胞球,具有干细胞样性质,高表达CD133、 CD49f、细胞角蛋白19,低表达EPCAM.在二甲基亚砜作用下,能够向肝细胞和胆管上皮细胞分化.HBx转染后肝干细胞能维持干细胞形态,克隆能力增强. 结论 EPCAM阳性的正常成体小鼠肝祖细胞能够向肝干细胞转化,同时HBx蛋白对维持肝干细胞的稳定性、促进增殖有重要作用.
作者：于黎明；罗娜；李青岭；陈姝；何松 刊期： 2015年第11期
华法令为香豆素类口服抗凝血药,在防治血栓栓塞性疾病方面有着广泛的应用.出血是其多见的不良反应,而肝脏损害非常少见,未得到临床医师的广泛关注.本文介绍1例由华法令诱导的自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH).
作者：李璐；李晓光；裴斐；胥婕 刊期： 2015年第11期
目的 观察自体外周血干细胞(APBSC)移植对乙型肝炎肝硬化失代偿期患者肝脏声脉冲辐射力成像值(ARFI)的影响. 方法 采用前瞻性随机对照的方法,将68例入组患者随机分组,33例为治疗组,综合内科治疗基础上接受APBSC移植治疗,35例为对照组,单纯内科综合治疗.观察患者移植后12周、24周、36周、48周血总胆红素、凝血酶原时间(PT)、白蛋白(Alb)水平和脾脏大小、肝脏ARFI等改变,并与移植治疗前及同期对照组比较.据资料不同分别用t检验、非参数检验或x2检验.结果 治疗组患者治疗后24周、36周、48周Alb、PT改善,36周、48周脾脏大小、肝脏ARFI指数与治疗前及对照组比较改善.移植后36周、48周脾脏长度分别为(140.09±23.05)mm、(139.55±24.12)mm,与移植前[(149.36±24.56)mm]差异有统计学意义(t值分别为3.43、-2.21,P＜0.05),与同期对照组[(150.26±18.27) mm、(151.66±19.76) mm]比较,差异有统计学意义(t值分别为-2.02、-2,27,P＜0.05).移植后36周、48周ARFI分别为(2.21±0.43)m/s、(2.19±0.43)m/s,与移植前[(2.49±0.31) m/s]差异有统计学意义(t=3.00,P=0.005;t=3.21,P=0.003),与同期对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05).结论 APBSC移植治疗能够改善乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的肝功能,肝脏ARFI指数及肝脏纤维化程度.
作者：邓勤智；蔡挺；张顺；胡爱荣；张行芬；黄建荣 刊期： 2015年第11期
目的 探讨聚乙二醇干扰素(Peg-IFN) α-2a对核苷(酸)类似物在治疗获得部分病毒学应答且HBeAg仍为阳性的慢性乙型肝炎患者的疗效及影响疗效的相关因素.方法 对核苷(酸)类似物在治疗中获得部分病毒学应答且HBeAg仍为阳性的慢性乙型肝炎患者进行Peg-IFN α-2a 180μg每周皮下注射1次治疗;所有患者采用个性化疗程,对Peg-IFN α-2a治疗期间HBsAg和(或)HBeAg持续下降者则继续治疗.患者入组前及Peg-IFN α-2a治疗期间每3个月检测HBV DNA含量和血清学指标.以Peg-IFN α-2a治疗结束时HBsAg消失或血清学转换为主要疗效评价指标,HBsAg 10 IU/ml和HBeAg血清学转换为次要疗效评价指标.组间差异采用x2检验比较.使用受试者工作特征曲线下面积来评估干扰素治疗前基线血清HBsAg水平对干扰素治疗结束时＜10 IU/ml的预测意义.结果 共入组并治疗患者81例,核苷(酸)类似物治疗12.0 (6.0 ～ 24.0)个月.PegIFN α-2a治疗19.6 (15.5 ～ 33.3)个月;8.6 ％(7例)获得HBsAg消失或血清学转换,除HBsAg消失者外,另有17.3％ (14例)达到HBsAg＜10 IU/ml.HBeAg消失率为40.7％,HBeAg血清学转换率为38.3％.基线HBsAg＜1 500 IU/ml预测干扰素治疗结束时HBsAg＜10 IU/ml的受试者工作特征曲线下面积=0.747,敏感度和特异度为87.3％和33.3％;阳性预测值和阴性预测值为82.1％和42.8％. 结论 Peg-IFN α-2a治疗可使经核菅(酸)类似物治疗获得部分病毒应答的HBeAg阳性慢性乙型肝炎的患者获得更高的免疫控制,基线HBsAg水平＜1500 IU/ml可预测Peg-IFN o-2a的疗效.
作者：李明慧；胡蕾苹；张璐；路遥；申戈；吴淑玲；常敏；穆彩琴；吴云忠 刊期： 2015年第11期
中华肝脏病杂志
主管:中国科学技术协会
主办：中华医学会
