王瑜
链霉菌的抗生素耐药基因在抗生素生物合成调控过程中起着重要的作用，同时又是细菌产生耐药性的根本原因之一。在产抗生素的链霉菌中，耐药基因一般与抗生素合成基因紧密连锁，可能是合成基因簇的一部分，在抗生素合成过程中起调节作用。耐药基因可以通过垂直进化(自身突变和选择)和水平进化(基因交换：转化，转导，接合转移)而获得，通过与染色体DNA重组而整合入受体染色体DNA中，或定殖于质粒中。耐药基因一般早于抗生素合成基因表达，诱导耐药性的表达受相应抗生素的诱导。对耐药基因的研究有助于阐明抗生素合成调控途径，筛选抗生素高产菌株，设计更有效的药物。
作者：刘占良；岳艳玲；刘大群 刊期： 2002年第03期
由于抗生素的广泛使用和误用导致致病菌的耐药性不断增加，降低了传统抗生素的使用效率。目前，许多耐药机制已经被发现，包括降低细胞膜的通透性，修饰抗生素作用靶位的结构，酶分解或修饰抗生素，活化泵出系统等。每一种微生物通常拥有多种耐药机制，对一种抗生素可能使用一种或多种机制。在这些耐药机制中，改变核糖体的结构和RNA聚合酶的结构成为十分重要的发现。菌株优化的方法由传统的诱变剂诱导随机突变发展到应用分子遗传学的方法和技术，更加理性地改造微生物的遗传和操作特性，原生质体融合、转化和接合以及体外分子克隆和定点突变等方法均成功地应用于一些抗生素或其他生物活性物质产生菌的优化。在对核糖体的研究的推动下，越智研究室发现改变核糖体或RNA聚合酶的结构不仅产生了耐药性，同时改变了抗生素生物合成的调控系统，诱导微生物过量合成抗生素。这一发现被成功地开发为一种新的、基于引入特定的抗生素耐药突变的优化抗生素生产菌的方法。详细考察突变类型与活化抗生素合成之间的关系，发现特定的突变导致特定的结构变化是活化抗生素生物合成所必须的。为了大幅度地提高抗生素的生产水平，我们发明了组合抗生素耐药突变的方法，连续地提高天蓝色链霉菌合成放线紫红素的水平。
作者：胡海峰；张琴；朱宝泉 刊期： 2002年第03期
作者： 刊期： 2002年第03期
作者： 刊期： 2002年第03期
作者： 刊期： 2002年第03期
作者： 刊期： 2002年第03期
作者： 刊期： 2002年第03期
医院感染常见耐药菌，如甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌和甲氧西林耐药性凝固酶阴性葡萄球菌的耐药特点是对所有β-内酰胺类抗生素耐药，并常对氟喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类、克林霉素和四环素耐药，抗菌药可用万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁。对万古霉素耐药性肠球菌，根据药敏结果，联合用药。青霉素耐药性肺炎链球菌，治疗上可选用第三代头孢菌素类，大剂量阿莫西林+酶抑制剂。铜绿假单胞菌呈多重耐药性，对其抗菌活性较强的药物有头孢他啶、哌拉西林／三唑巴坦、亚胺培南／西司他丁、阿米卡星等。大肠埃希氏菌和肺炎克雷伯氏菌产超广谱β-内酰胺酶，抗菌药可用头霉素类、碳青霉烯类、第四代头孢菌素类、大剂量β-内酰胺类抗生素+酶抑制剂。阴沟肠杆菌产AmpC β-内酰胺，对碳青霉烯类及第四代头孢素类敏感，对非β-内酰胺类药物需根据药敏结果确定。通过对医院感染常见耐药菌的耐药特点及抗菌药应用对策进行介绍，为临床合理使用抗菌药提供参考。
作者：张庆；胡敏燕；郑萍 刊期： 2002年第03期
氨基糖苷类抗生素是高效、广谱抗生素，随着临床的广泛应用，细菌的氨基糖苷耐药性日趋严重，这在很大程度上降低了其临床应用的潜力。导致细菌氨基糖苷耐药性的因素包括：核糖体结合位点的变化；细菌对药物摄入及积累的降低；细菌产生使抗生素失活的钝化酶等，尤其对导致耐药性的主要因素——氨基糖苷类抗生素钝化酶进行了较详细的论述。并根据耐药机制，从氨基糖苷类抗生素的结构改造、钝化酶抑制剂及合理的临床用药等方面讨论了控制耐药性的策略。
作者：沈依群；赵敏 刊期： 2002年第03期
外排泵是细菌对多种抗生素耐药的重要机制之一，大肠埃希氏菌的细胞外膜上存在多种外排系统可泵出多种结构无关的化合物，AcrAB-TolC外排泵是其中主要的、占绝对优势的多重药物外排泵，底物广泛，其构成包括泵转运子AcrB；周质融合蛋白AcrA；以及外膜通道蛋白TolC。在自然环境中，正常表达AcrAB-TolC有助于大肠埃希氏菌抵抗肠道的胆盐、脂肪酸等疏水性物质的侵入，在某些条件下，高水平表达AcrAB-TolC，可使细菌表现出对多种化合物的耐受，甚至高水平耐受。acrAB-tolC表达受到多种调控因子的调节，包括MarA、AcrR、RobA以及SoxS等。此外排泵与对多种化合物的耐受有关，尤其是与氟喹诺酮及其它临床应用抗生素耐药具有极好的相关性。质子泵抑制剂利血平与氟喹诺酮类药物联合应用，可使临床某些细菌对氟喹诺酮类药物的敏感性增加，在大肠埃希氏菌中未见类似报道。
作者：王瑜 刊期： 2002年第03期
作者： 刊期： 2002年第03期
作者： 刊期： 2002年第03期
大环内酯类抗生素不仅广泛用于治疗社区获得性肺炎，而且因其具有很好的细胞渗透能力，也常用于细胞内病原体所致感染疾病的治疗，其中阿奇霉素已经获准的新适应症有非淋病奈瑟氏球菌性尿道炎和砂眼。目前已经或正在进行临床实验，以评价大环内酯类抗生素对动脉粥样硬化、根除幽门螺杆菌、可以危及生命的胃肠道感染、囊性纤维化和疟疾等的疗效。
作者：马培奇 刊期： 2002年第03期
喹诺酮类药物是有希望的新型抗肺结核药物，环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和司帕沙星是目前抗结核分枝杆菌常用的药物，体外低抑菌浓度为0.1～4cg／L。结核分枝杆菌的喹诺酮耐药性可以是自身固有的也可以是获得性的，并呈交叉耐药性。喹诺酮类药物治疗肺结核有良好的药物动力学性质，在临床治疗中已显示出良好的结果，但尚未考虑作为异烟肼和利福平等同的替代药物，并且应该至少与其它2种抗肺结核药物联用。多数喹诺酮类药物治疗肺结核通常是每日1次高剂量给药，长期使用通常耐受性良好，但有少数严重不良反应的报道，常见的药物相互作用包括与多价阳离子相关的吸收障碍相互作用以及细胞色素P450与环丙沙星的相互作用，临床观察到有伴随环丝氨酸的中枢神经系统作用增加的风险。喹诺酮类药物用于治疗肺结核时，应考虑患者个体敏感性、药物动力学和毒性，还应得到肺结核专家的帮助。
作者：仲兆金 刊期： 2002年第03期
细菌对抗生素产生耐药性的机制多种多样，常见的有：细菌产生酶对抗生素的修饰与灭活；药物作用靶点发生改变；膜通透性下降；膜产生主动外排作用；生物被膜的形成。膜的主动外排机制是由各种外排蛋白系统介导的把抗生素等药物从细菌细胞内泵出的主动排出过程，外排系统具有能量依赖性、底物广泛性、系统多样性及功能复杂性的特点；与常用抗生素、合成抗菌药、染料、去污剂及金属离子的多重耐药性密切相关，尤其对四环素、氯霉素及氟喹诺酮类药物等广谱抗菌药的作用更为明显；其生理功能与正常物质转运和代谢有关。以利血平为代表的外排泵抑制剂能有效地对抗主动外排作用的产生，此类抑制剂将是防制细菌多重耐药性的有效措施之一。
作者：饶勇；曾振灵；陈杖榴 刊期： 2002年第03期
作者： 刊期： 2002年第03期
gemifloxacin是新的第四代喹诺酮类抗菌药，其抗菌谱广，对革兰氏阳性菌有很强的杀菌活性，同时也保持了对革兰氏阴性菌的抗菌活性，而且对厌氧菌、枝原体、衣原体也有一定的抗菌作用。gemifloxacin由于C_7-位被氨基吡咯环取代，与细菌DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ的亲和力明显增强，因此能有效地抑制细菌DNA复制并发挥杀菌效能。gemifloxacin对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌有极强的活性，MIC_(90)分别为0.063～1和0.015mg／L；对喹诺酮耐药性肺炎链球菌也有很强的活性，MIC为0.004～0.5mg／L。对大多数革兰氏阴性菌的抗菌活性均小于0.5mg／L，与环丙沙星相当；但对铜绿假单胞菌的活性较环丙沙星稍弱。对流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌、军团菌等也有较强的活性；对革兰氏阳性厌氧菌有很好的活性，对革兰氏阴性厌氧菌的活性有限。gemifloxacin口服吸收迅速，血药浓度的平均达峰时间为1h；组织分布广，平均分布容积达4.2±0.8L／kg，平均消除半衰期为7.4±2.0h，和其他药物的相互作用少，轻—中度肝肾功能不全的患者均能良好耐受。gemifloxacin临床疗效确切，320mg／d可有效治疗敏感菌所致的呼吸道、泌尿道和其他系统的感染；不良反应轻微，常见的不良反应主要表现为轻度头晕、恶心、皮疹等，尚未发现严重不良反应，具有较好的临床应用前景。
作者：郑莉；徐楠 刊期： 2002年第03期
作者： 刊期： 2002年第03期
细菌耐药性尤其是多重耐药性已严重影响临床抗感染治疗的疗效，已经引起了人们的广泛关注。重点介绍近年细菌耐药机制的研究进展，特别是与外排泵有关的多重耐药机制，包括外排泵的五大家族及其特点，部分革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，干酪乳酸菌，枯草芽孢杆菌，棒杆菌，酿脓链球菌)、革兰氏阴性菌(铜绿假单胞菌，大肠埃希氏菌，伯克霍尔氏菌，变形菌，阴沟肠杆菌、淋病耐瑟氏球菌，克雷伯氏菌，副溶血弧菌，沙门氏菌)及真菌(白假丝酵母，酿酒酵母)的药物外排的分子机制(包括上述细菌存在的外排泵种类，各种外排泵外排的底物谱，外排泵的结构特点，部分细菌外排泵的动力，与外排泵表达水平有关的调控基因，部分外排泵的抑制剂等)及抑制药物外排引起的多重耐药可能采取的方法的研究进展。
作者：马红霞；邓旭明；欧阳红生 刊期： 2002年第03期
国外医药（抗生素分册）杂志
主管:中国医药集团总公司
主办：中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所,中国医学科学院医药生物技术研究所
