坎格列净的合成

肖鹏；王海勇；但飞君；刘文俊

关键词：坎格列净, SGLT2抑制剂, 2型糖尿病, 合成

摘要：2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩(2)与2,3,4,6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡萄糖酸-1,5-内酯加成得1-[1-羟基-2,3,4,6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-β-D-吡喃葡萄糖-1-基]-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯(6),经甲磺酸催化成甲醚同时脱硅烷保护得关键中间体1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯(4),经脱甲氧基得SGLT2抑制剂坎格列净粗品,再经乙酐酯化和碱性水解纯化得纯品,以2计总收率为74％.

中国医药工业杂志相关文献

CTD格式申报主要研究信息汇总表(制剂)解读及示例

国家食品药品监督管理总局于2010年9月发布了《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》,主要研究信息汇总表是其中的一项重点内容.文中对主要研究信息汇总表(制剂)的设计背景、总体结构以及具体内容进行了解读,并结合实际注册申报中存在的常见问题对部分项目的填写以示例的方式进一步解析.

作者：张宁刊期： 2014年第09期
长春西汀固体脂质纳米粒的制备及在大鼠体内的药动学

采用热熔乳化超声-低温固化法制备长春西汀固体脂质纳米粒,并考察大鼠静注给药后体内的药动学特征.长春西汀固体脂质纳米粒平均粒径为(201.6±25.5)nm,多分散系数为0.257±0.047,ξ电位为(-34.3±3.8)mV,包封率为(89.1±3.2)％,载药量为(3.7±0.4) mg/ml.长春西汀注射液和长春西汀固体脂质纳米粒在大鼠体内的t1/2为0.94和2.35 h,AUC0→t为3.50和10.76 μg·ml-1·h,体内清除率为5.87和1.95 L/h.表明长春西汀固体脂质纳米粒显著延长了药物在血浆中的滞留时间,提高药物在大鼠体内的生物利用度.

作者：孙静；张小飞；陈燕；董超；吉定进刊期： 2014年第09期
抗凝溶栓双活性蛋白产生菌的选育及发酵条件优化

通过VY/4平板法、纤维蛋白平板法及纤维蛋白试管法,从兔粪、土、朽木及水等20个样品中筛选出5株可以产生抗凝溶栓双活性蛋白(1)的细菌.重点研究了菌株LDS33,发现其胞外产物有较强的抗凝溶栓活性,并初步分离纯化了产生的1.通过形态学、理化性质及16S rDNA序列的进化树分析确定菌株LDS33属于短小芽孢杆菌.优化条件,可知该菌株产1的佳发酵条件为培养温度26℃、发酵培养基消毒前pH值为8.5、培养时间8d.

作者：刘冰花；杨林；袁管明；蒲小龙；陶雪梅刊期： 2014年第09期
氟比洛芬酯脂微球注射液的研制

以两步乳匀法制备氟比洛芬酯(1)脂微球注射液.采用单因素法结合正交试验优化得到的制备工艺为:乳化温度65℃,20 000 r/min高速剪切8 min,1 000 bar高压均质6次,再调节pH值至8.5,灌装熔封于5 ml安瓿,115℃高压灭菌30 min.优化制品灭菌后的脂微球粒径约200 nm,ξ电位为-36 mV,包封率为99.3％,pH值约7.0.

作者：屠祎惺；姚芳；方源；付爱玲；高峰刊期： 2014年第09期
阿西替尼合成路线图解

阿西替尼(axitinib,1),化学名为N-甲基-2-[[3-[(1E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺,是由美国辉瑞(Pfizer)公司原研的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,可抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)1、VEGFR2、VEGFR3,血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和干细胞生长因子受体(c-KIT)活性,2012年首次获美国FDA批准上市,临床用于既往全身治疗失败后的晚期肾细胞癌[1-3].

作者：张辉；李明花；乔玉峰刊期： 2014年第09期
板蓝根颗粒中多糖的提取优化及单糖组成分析

优化板蓝根颗粒中多糖的提取,并测定其单糖组成及含量.采用正交试验设计优化板蓝根颗粒中多糖的提取条件.所提取多糖采用1 mol/L硫酸95℃恒温降解5h,以1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮(PMP)作为单糖的柱前衍生化试剂,采用毛细管区带电泳法测定.结果显示,板蓝根颗粒中的多糖由木糖、阿拉伯糖、葡萄糖、鼠李糖、甘露糖、半乳糖、葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸等组成,其中葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸尚未见报道.

作者：陈吉业；郭怀忠；马会英；张小倩；杨飞飞刊期： 2014年第09期
固定化木瓜蛋白酶水解HCG抗体及其片段的纯化

采用温敏载体NHS-PNIPAM固定化木瓜蛋白酶,水解β-HCG单克隆抗体制备Fab片段,并优化水解工艺.结果表明:30℃,在pH 7.0的磷酸盐缓冲液中(含10 mmol/L半胱氨酸,2 mmol/L EDTA),加酶量40 u·(mg抗体)-1,转速180 r/min,反应3h,β-HCG抗体的转化率大于98.0％,主要生成目的产物Fab片段.酶解产物通过Protein L亲和色谱法分离纯化,得到的Fab片段回收率为74.5％,纯度为98.6％.

作者：易喻；高虹；陈建澍；朱克寅；应国清刊期： 2014年第09期
富马酸替诺福韦酯有关物质的合成

为控制富马酸替诺福韦酯的质量,分别合成了美国药典32版收载的5种有关物质:(R)-[2-[6-(异丙氧基甲酰胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸双(异丙基氧基羰酰氧甲基)酯(有关物质A)、(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸单(异丙基氧基羰酰氧甲基)酯(有关物质B)、(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸(异丙基氧基羰酰氧甲基)(乙氧基羰酰氧甲基)酯(有关物质C)、(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸(异丙基氧基羰酰氧甲基)(甲基)酯(有关物质D)、(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸(异丙基氧基羰酰氧甲基)(异丙基)酯(有关物质E),并经1H NMR和ESI-MS等确证结构.

作者：蔡志强；侯玲；李素君；李志利；刘若灿刊期： 2014年第09期
硬脂醇半乳糖苷修饰盐酸厄洛替尼脂质体的研制

采用pH梯度结合逆相蒸发法,制备了硬脂醇半乳糖苷(18-Gal)修饰的盐酸厄洛替尼脂质体.以包封率为评价指标,利用正交试验优化处方工艺,并考察脂质体的形态、粒径、包封率和稳定性.结果表明,18-Gal修饰的盐酸厄洛替尼脂质体呈球形,外观圆整,粒径为(197.4±2.3) nm,包封率为(72.2±1.7)％,在4℃贮存60 d渗漏率小于2％.以肝癌细胞株SMMC-7721为研究对象,初步考察该脂质体的体外细胞毒性.MTT试验结果显示,在相同药物浓度作用下,18-Gal修饰的盐酸厄洛替尼脂质体对SMMC-7721细胞株的抑制率优于盐酸厄洛替尼原药及未修饰的盐酸厄洛替尼脂质体.并且,该脂质体诱导SMMC-7721细胞凋亡的能力在3个受试组中强.

作者：刘阳；郭琳；郭伟英刊期： 2014年第09期
顶空毛细管气相色谱法测定泽泻醇提取物中的溶剂及树脂残留物

建立了顶空毛细管气相色谱法测定泽泻醇提取物中的8种溶剂和树脂残留物,采用Rtx-5型毛细管色谱柱测定乙酸乙酯和正己烷,用Stabilwax-DB毛细管色谱柱测定苯、甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、苯乙烯和二乙烯苯.使用FID检测器,以N2为载气,程序升温.8种溶剂分离良好,乙酸乙酯在24.88～734.7 μg、正己烷在2.05～20.5 μg、苯在0.04～0.80 μg、甲苯在0.05～0.84 μg、对二甲苯在0.03～0.85 μg、邻二甲苯在0.04～0.87 μg、苯乙烯在0.03～0.91 μg、二乙烯苯在0.09～0.91 μg范围内线性关系良好.乙酸乙酯和正己烷的回收率为112.02％和91.65％,RSD小于3.45％;其他6种树脂残留的回收率为85.05％～96.32％,RSD小于5.20％.

作者：程志红；宋定中；侯惠民；袁杰；郝五四刊期： 2014年第09期
新型靶向抗肿瘤活性化合物SKLB710血浆蛋白结合率的测定

建立了高效液相色谱法测定新型靶向抗肿瘤化合物SKLB710与大鼠血浆蛋白的结合率.采用C18色谱柱,流动相为水∶甲醇(30∶70),检测波长268 nm.应用平衡透析法结合HPLC-UV法测得高、中、低浓度SKLB710与大鼠血浆蛋白的结合率分别为(95.8±0.2)％、(95.4±1.0)％和(96.2±0.5)％.

作者：严婷；游新雨；王羿丹；曾胜巧；余洛汀刊期： 2014年第09期
基于明胶的凝胶膏剂基质配方考察

分别以聚乙烯醇(PVA)、西黄蓍胶或壳聚糖为亲水性基质制备基于明胶的空白凝胶膏剂,以初黏力、黏附力、水蒸气透过率、抗张强度和断裂伸长率为评价指标,优化处方.结果表明,含PVA的凝胶膏成膜性良好但透气性较差,含壳聚糖的凝胶膏具有良好的柔软性和透气性,含西黄蓍胶的凝胶膏性能居中.

作者：李清华；樊皎；苏青；李锐；孙毅毅刊期： 2014年第09期
WF16616的加压毛细管电色谱法测定

建立了加压毛细管电色谱法快速测定脂肽类抗真菌化合物WF16616.流动相为乙腈∶6.5 mmol/L磷酸盐缓冲液(pH 5.2) (48∶52),流速0.08 ml/min,检测波长212 nm,分离电压11 kV.WF16616在0.06～1.60 mg/ml范围内线性关系良好.平均回收率为101.17％,RSD为3.28％.

作者：赵琪；张长清；胡海峰刊期： 2014年第09期
药品的可及性与知识产权保护间的平衡

药品是一种关系到公众健康的特殊商品,药品知识产权保护带来的垄断收益必然增加药品的价格,降低药品的可及性.但医药研发的投入与风险巨大,没有适度的知识产权保护,又必然极大地降低了医药研发的积极性,终损害公众的健康资源.因此相关法律法规在设置条款时,必须要考虑药品的可及性和知识产权保护之间的平衡.

作者：王孝雯；陈磊刊期： 2014年第09期
尼洛替尼的合成

以3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(2)为原料,采用一锅法,首先与氰胺发生反应,再与(E)-3-二甲胺基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(5)环合,再经皂化,得到关键中间体4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(7),7经酰氯化后与3-(4-甲基-1H-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(10)缩合得到尼洛替尼,总收率32％(以2计).

作者：郝桂运；黄伟；岑均达刊期： 2014年第09期
依酚氯铵注射液中有关物质的HPLC法测定

建立了高效液相色谱法测定依酚氯铵注射液中的有关物质.采用C18色谱柱,流动相为7.0 mg/ml四甲基溴化铵溶液(用磷酸调至pH 3.0)∶乙腈(80∶20),检测波长273 nm.依酚氯铵峰与有关物质峰分离完全,有关物质间二甲氨基苯酚在0.09～1.5μg/ml浓度范围内线性关系良好.回收率为98.2％,RSD为1.76％.

作者：马玉贞；王维剑刊期： 2014年第09期
重组溶葡萄球菌酶水胶体的质量评价

制备了含重组溶葡萄球菌酶和溶菌酶的水胶体创口敷料,并考察其在体外不同时间点的酶活性,以及细菌杀灭率、重量差异、微生物限度.结果表明,所得制品体外释放完全,对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和白色念珠菌的杀菌率均在90％以上,重量差异在±7.5％以内,且微生物限度检验结果符合要求.

作者：李峰；解虹；杨光；黄青山；张继恩刊期： 2014年第09期
甲磺酸洛美他派的合成

以二苯乙醇酸为起始原料,经Friedel-Crafts反应、亲核取代、胺解、N-取代和脱保护基得到N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-(4-氨基哌啶-1-基)丁基]-9H-芴基-9-甲酰胺(6).4'-三氟甲基联苯-2-羧酸(7)制成酰氯后与中间体6缩合、成盐制得甲磺酸洛美他派,总收率为35.7％(以二苯乙醇酸计).

作者：杜鑫明；易岩；韩明；窦亚男；赵燕芳刊期： 2014年第09期
三黄糖敏汤中9种化学成分的LC-MS/MS法测定

建立了液相色谱-串联质谱法同时测定三黄糖敏汤中9种化学成分.采用C18色谱柱,以乙腈∶水(含2 mmol/L乙酸铵和0.08％甲酸)为流动相,梯度洗脱.采用多反应离子监测,结合正负离子扫描切换模式,在正离子模式下检测黄连碱、小檗碱和黄芪甲苷,在负离子模式下检测原儿茶酸、芦丁、知母皂苷B-Ⅱ、知母皂苷A-Ⅲ、甲基麦冬黄烷酮A和甲基麦冬黄烷酮B.9种化合物在相应范围内峰面积与进样量线性关系良好,平均回收率为90.9％～108.7％,RSD为1.2％～4.7％.

作者：靳淑敏；王宏侠；田玉路；王华新；白莉刊期： 2014年第09期
不同产地及不同采季鲜品垂盆草的HPLC指纹图谱

建立了不同产地及不同采季鲜品垂盆草的高效液相色谱指纹图谱,并通过小鼠肝损伤试验验证成分差异对药效学的影响.采用Hedera ODS-2柱,以乙腈∶0.1％磷酸为流动相,梯度洗脱,检测波长310 nm,测定不同产地及不同采季鲜品垂盆草的HPLC指纹图谱.不同产地垂盆草共确定6个共有峰,不同采季垂盆草共确定15个共有峰.10批样品中,丹阳批次化学成分较多.鲜品垂盆草受产地及采收季节影响较大,且成分差异会影响其药效作用.

作者：杨洋；任卫高；葛少波；裴燕芳；潘金火刊期： 2014年第09期