梁容佳；陈俊秀；只德贤；樊耀文；刘文莉；何新
目的 通过小鼠单次给药毒性试验、Beagle犬重复毒性及免疫原性试验和豚鼠全身主动过敏试验,考察精蛋白重组人胰岛素注射液(Insulin NPH)的毒副反应、毒性靶器官或靶组织,为开展临床试验提供依据.方法 ①小鼠单次给药毒性试验:采用大给药量法分别sc生理盐水、溶媒和Insulin NPH(2092～2488 IU/kg),监测给药后小鼠一般状态、体质量、脏器异常.②Beagle犬重复毒性试验:sc溶媒、原研对照药(Humulin NPH,1.5 IU/kg),低、中和高剂量(0.5、1.0和1.5IU/kg)的Insulin NPH,每天1次,连续30d,停药恢复14d;在给药期和恢复期内观察动物的一般体征和注射部位的局部刺激性,进行体质量、肛温、血糖及心电图检查,测定血液学、血清生化、尿液常规等指标,并进行脏器质量及组织病理学检查;免疫原性试验采用间接ELISA法检测不同给药期Beagle犬血清中抗药结合抗体.③豚鼠主动全身过敏试验:分别sc低和高剂量(4和12 IU/kg)的Insulin NPH、生理盐水和溶媒,另设卵清白蛋白为阳性对照,使用以上剂量进行5次致敏试验后,iv 3倍致敏剂量进行激发试验,观察豚鼠过敏症状.结果 小鼠sc 165倍临床常用剂量的Insulin NPH后,未见明显毒性反应;Beagle犬重复毒性试验中1.0 IU/kg是Insulin NPH的无毒反应剂量(NOAEL),该剂量相当于临床拟用剂量的2倍,免疫原性试验各剂量组均未发现抗药结合抗体;豚鼠主动全身过敏试验中未见明显过敏症状.结论 在本试验条件下未观察到Insulin NPH明显毒性反应.
作者：项宗尚；宋紫辉；张慧霞；李春雨；王海荣；蔡永明；张宗鹏 刊期： 2017年第05期
目的 探究热毒宁注射液联合脾氨肽口服液治疗小儿手足口病的疗效及对机体心肌酶、免疫水平的调节作用.方法 选择2014年9月-2016年9月期间开封市儿童医院收治的184例小儿手足口病患儿,按照入院就诊顺序将184例患儿分为观察组和对照组,每组92例,另选择20名年龄、性别匹配的健康体检儿童为健康组.对照组给予常规治疗,观察组在对照组基础上给予热毒宁注射液联合脾氨肽口服液治疗.比较两组患者的临床有效率、心肌酶、炎症因子、免疫水平.结果 观察组患者临床总有效率为93.48％ (86/92),对照组患者的临床总有效率为80.43％ (74/92),观察组患者的临床疗效明显优于对照组(P＜0.05);治疗后,观察组患儿血清hs-cTnT、CK-MB、CK、TNF-α、IL-6、CRP、CD3+、CD4+、CD8+、IgA、IgM、IgG与健康组比较,差异无统计学意义;对照组上述指标与治疗前相比,显著改善,然而与健康组比较,仍具有显著性差异(P＜0.05).结论 热毒宁联合脾氨肽可有效控制手足口病患儿全身炎症反应,修复心肌损伤,临床疗效确切,值得临床推广.
作者：李小象；周莉 刊期： 2017年第05期
目的 制备厄贝沙坦仿制片并对其进行工艺与溶出度一致性研究.方法 以原研药(卡压舒(R))为参比制剂,通过单因素实验考察黏合剂种类、黏合剂用量、片剂硬度、不同含水量和包衣增重对溶出度的影响,确定处方组成.放大制备3批厄贝沙坦仿制片,在4种不同溶出介质中考察3批样品和原研药的溶出一致性,通过相似因子(f2))法评价自制与参比制剂溶出曲线的相似性.结果 3％ HPMC-E5作为黏合剂较5％ PVP K30作为黏合剂时稳定,黏合剂用量、硬度和水分在考察的范围内基本不影响,包衣增重2％～3％,3批自制片与原研片在不同溶出介质中f2均大于50.结论 厄贝沙坦片制备工艺稳定且自制制剂与参比制剂在不同溶出介质中的体外溶出行为一致.
作者：李锦清；罗旦朝；李宁；高崇凯 刊期： 2017年第05期
美国食品药品管理局(FDA)于2016年12月发布了“供企业用支持证明与参照药有生物相似性的临床药理学数据指导原则”,说明了对生物类似药临床药理学研究的试验设计和试验方法的要求,特别指出研究中应特别注意的问题.而我国尚无类似的指导原则,介绍FDA该指导原则,希望对我国这方面的研究和监管有益.
作者：萧惠来 刊期： 2017年第05期
目的 开发缬沙坦仿制片,并对其进行体外质量一致性评价.方法 以缬沙坦原研制剂(80 mg)为对照药品,单因素实验考察影响缬沙坦溶出度的处方因素及制备工艺参数,从而确定佳处方和制备工艺,并测定自制片和原研药在4种溶出介质的溶出过程,采用相似因子(f2))法对两者的溶解曲线进行相似性评价.结果 3批缬沙坦仿制药在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中15 min内溶出85％,在水、pHl.2盐酸溶液、pH4.5醋酸盐溶液中的f2均大于50.结论 以溶出度为主要考察指标,通过单因素实验开发的缬沙坦片仿制药与原研药体外溶出具有一致性,质量符合要求.
作者：黄雅萍；罗旦朝；李宁；高崇凯 刊期： 2017年第05期
目的 探讨喹硫平、奥氮平联合丙戊酸钠缓释片对维族双相障碍精神病临床疗效的影响.方法 选择2015年6月—2016年6月在乌鲁木齐市第四人民医院治疗双相障碍精神病的患者100例,随机分为2组,每组50例,对照组患者服用奥氮平联合丙戊酸钠缓释片,观察组患者服用喹硫平联合丙戊酸钠缓释片,服药1、4、8周时患者于医院进行复查,填写17项HMDM评分表、BRMD评分表以及GSI-IS评分表评估两组患者在不同时间的抑郁、躁狂情况和临床疗效.结果 两组患者在治疗期间,临床症状减轻,治疗1、4、8周时HMDM评分、BRMD评分以及GSI-IS评分均显著低于治疗前(P＜0.05),且随疗程的延长,症状趋于减轻甚至消失;观察组各量表评分比对照组低,但是统计学分析无显著差异.记录两组患者治疗过程中发生不良反应的情况,结果显示观察组患者不良反应的总发生率和头晕嗜睡的发生率较对照组明显降低(P＜0.05).结论 奥氮平或喹硫平联合丙戊酸钠缓释片可以有效控制维族双相障碍患者抑郁、躁狂症状,且奥氮平联合丙戊酸钠缓释片可以显著降低不良反应发生率,值得临床推广应用.
作者：丁玲；肖开提·苏理旦 刊期： 2017年第05期
目的 分析鄂州市中心医院抗菌药致不良反应(ADR)的发生规律与用药频度(DDDs)相关性,为临床安全、合理用药提供参考.方法 将该院2011年9月—2016年8月收到的抗菌药致ADR报告录入Microsoft Excel 2000软件,对抗菌药的类别、药品名称、临床表现、DDDs及ADR构成比(B)与DDDs排序比(A)的比值(B/A)进行统计分析.结果 共发生151例ADR,涉及10类抗菌药,前3位的分别为氟喹诺酮类、头孢菌素类和青霉素类,用药频度前3位的分别为头孢菌素类、氟喹诺酮类和大环内酯类,头孢菌素类、大环内酯类和抗真菌药的B/A值大于1.ADR构成比前4位的分别为左氧氟沙星、莫西沙星、头孢美唑和头孢替安,用药频度前4位的依次为左氧氟沙星、头孢地嗪钠、阿奇霉素和头孢美唑,头孢地嗪钠、甲硝唑、阿奇霉素的B/A值大于1.左氧氟沙星和莫西沙星发生严重ADR的几率较高,左氧氟沙星和头孢替安发生新的ADR几率较高.结论 抗菌药致ADR发生率与DDDs基本相符,应警惕ADR发生率较高的药品,如头孢地嗪钠、甲硝唑、阿奇霉素等.
作者：李薇；沈剑；侯宏伟；廖华 刊期： 2017年第05期
目的 探讨匹多莫得辅助治疗小儿呼吸道反复感染的临床疗效及其对患儿免疫功能的影响.方法 选择广元市妇幼保健院2013年8月-2016年1月收治的呼吸道反复感染患儿150例,随机分为2组,每组75例,对照组患儿接受常规抗生素治疗,治疗组患儿在对照组治疗基础上加用匹多莫得治疗,持续治疗2个月,治疗结束后随访4个月,比较两组患儿治疗期间临床症状以及机体免疫功能的变化,同时比较随访期间两组患儿的临床疗效.结果 治疗后,治疗组患儿咳嗽、发热、扁桃体发炎以及肺部哮鸣音消失的时间显著短于对照组(P＜0.05).治疗后,两组患儿血清免疫球蛋白水平较治疗前有所升高(P＜0.05),其中治疗组患儿升高更为明显,与对照组比较具有统计学意义(P＜0.05);治疗后两组患儿T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+以及NK细胞相对活性都明显升高(P＜0.05),且CD4+/CD8+相对含量同样升高(P＜0.05),同时比较两组患儿治疗后各细胞水平,统计结果表明治疗组患儿改善情况更为明显(P＜0.05).治疗后,治疗组患儿治疗总有效率显著高于对照组(P＜0.05),且治疗组患儿随访期间感染复发的次数显著少于对照组(P＜0.05),且复发持续时间明显较短(P＜0.05).结论 匹多莫得联合抗菌药物治疗小儿呼吸道反复感染效果显著,有效改善机体免疫功能,减少感染复发次数,值得临床推广应用.
作者：罗清华；李莉；康玉兰 刊期： 2017年第05期
目的 建立UPLC-MS-MS生物样品分析方法,同时测定大鼠血浆中小檗碱、柚皮苷、橙皮苷与新橙皮苷,测定SD大鼠ig小檗碱和枳实提取物后血药浓度及相关药动学参数的变化.方法 以UPLC Acquity BEH C18 (50 mm×2.1 mm,1.7μtm)为色谱柱,含0.05％甲酸2 mmol/L甲酸铵水(水相A)-含0.05％甲酸乙腈(有机相B)为流动相梯度洗脱:SD大鼠分为ig小檗碱组、枳实提取物组、小檗碱和枳实提取物配伍组.结果 UPLC-MS/MS可快速分析血浆样品中小檗碱、柚皮苷、橙皮苷与新橙皮苷,方法学验证符合生物样品分析方法要求;SD大鼠ig小檗碱与枳实提取物配伍后,小檗碱血药浓度较单给小檗碱组明显提高,生物利用度明显提高;同时大鼠血浆中可检测到柚皮苷与新橙皮苷.结论 SD大鼠给药小檗碱后,枳实黄酮的生物利用度明显提高,提示小檗碱与枳实黄酮有明显的药物相互作用.
作者：王家龙；刘慧；党蒙蒙；张秋燕；董宇；牟稷征；刘喜明；吴建华；崔翰明 刊期： 2017年第05期
绞股蓝皂苷为绞股蓝的主要活性成分,属于达玛烷型四环三萜,其在药材中含量高、容易获得,主要生物活性体现在抗肿瘤、降血糖、降血脂、心脑血管保护等方面.绞股蓝皂苷易受酸、碱、酶的影响而降解,水解后不仅脱去糖生成次级苷,而且苷元的结构也会发生变化.查阅近年来国内外文献并进行归纳总结,综述绞股蓝皂苷水解产物化学结构与药理作用的研究进展,为寻找结构新颖、活性更强的先导化合物提供参考.
作者：史琳；王志成；时圣明；檀德宏 刊期： 2017年第05期
口服药物肠道吸收的研究方法主要包括体外法、体内法和在体法,对这3种研究方法进行简要介绍.鉴于在体肠灌流法操作简便、技术成熟、可控性强,同时又保证了神经内分泌调节与淋巴液血液供应的完整性等特点,更能反映药物吸收的真实情况,因此重点介绍了在体肠灌流法,并对在体肠灌流法中使用的循环灌流法和单向灌流法常用的几种灌流液体积校正方法等进行综述,为研究口服药物肠道吸收试验设计提供借鉴和参考.为保证试验的可操作性和实验结果的准确性,认为应根据所研究药品的性质、实验要求、试验条件等多方面因素综合考虑,选择适宜的试验方法,进而为药物剂型的开发和临床合理用药提供依据.
作者：罗轶凡；任利翔；李晓红；孙耀庭；姜明燕 刊期： 2017年第05期
目的 探讨丙戊酸钠、奥卡西平与左乙拉西坦分别治疗小儿癫痫的疗效及对小儿认知功能的影响.方法 收取2011年4月-2016年1月于渭南市妇幼保健院进行治疗的癫痫患儿96例作为研究对象,根据随机数字表法将其分为A、B、C组,每组各32例,分别使用丙戊酸钠、奥卡西平或左乙拉西坦进行治疗,3组患儿均治疗16周.对3组患儿临床疗效、脑电变化情况、认知功能变化情况以及用药安全性进行观察与比较.结果 A、B、C组治疗总有效率分别为71.88％、78.13％、90.63％,C组高于A、B组,但三组间比较无统计学差异.随治疗时间延长,3组患儿痫样放电好转率逐渐升高.C组好转率高于B组更高于A组,组间比较差异均有统计学意义(P＜0.05).3组患儿治疗前语言智商(VIQ)、操作智商(PIQ)及总智商(FIQ)均无显著差异,治疗后B、C两组均较治疗前得分显著升高,且高于同期A组得分,差异有统计学意义(P＜0.05).A组不良反应发生率为28.13％,B组为12.50％,C组为3.13％,3组间比较差异显著(P＜0.05).结论 丙戊酸钠、奥卡西平与左乙拉西坦单药治疗小儿癫痫疗效相当,但奥卡西平与左乙拉西坦对脑电功能及小儿认知功能改善具有更加积极的意义,且以左乙拉西坦的安全性更高,具有更好的应用价值.
作者：王加朋；梁彩艳 刊期： 2017年第05期
目的 研究前列地尔注射液的稳定性,为其生产、包装、贮存、运输条件提供理论依据.方法 采用高效液相色谱法,测定前列地尔注射液中前列地尔及其有关物质A1的量,并考察强光照(4500 lx)、高温(40℃、60℃)、加速、长期试验对其稳定性的影响,分别测定各项指标与原始数据进行比较.结果 前列地尔和A1的线性、精密度、稳定性、回收率均符合要求;强光及高温条件下放置较长时间(10 d),前列地尔注射液色泽则明显加深,pH值几乎没改变,含量明显降低,同时降解成的有关物质则明显增加;25℃加速试验6个月,其pH值略有下降.3批样品在4℃下存放,长期试验12个月后,其外观性状、有关物质及含量等各项指标均符合相关要求.结论 前列地尔注射液对光、热不稳定,容易降解,本品应避光、冷藏贮存,有效期可暂定为1年.
作者：马晓宁；李萍；刘宏大；薛雁；王宏英；薛百忠 刊期： 2017年第05期
简要回顾我国对中西药复方制剂的管理历程,从注册监管和质量控制角度对该类制剂存在的问题进行分析,并指出改进措施.在注册监管方面,目前尚存在管理类别归属混乱、基础研究薄弱、一号多规、名称不统一以及规格描述不规范等问题;在质量控制方面,从关键项目(如有关物质、含量均匀性以及溶出度检查项)的缺失,与该类制剂在医疗安全方面存在的隐患进行了关联分析,探讨药品再评价的必要性,并提出了改进建议,以期为中西药复方制剂的科学监管提供有益参考.
作者：李霞；徐升兵 刊期： 2017年第05期
目的 研究小檗碱对人有机阳离子转运蛋白(OCTs) —OCTl、OCT2、OCT3、OCTN1和OCTN2的抑制作用.方法 应用由转染试剂Lipo 3000介导的动物细胞转基因方法、经筛选得到各药物转运体过表达细胞株S2-OCT1、S2-OCT2、S2-OCT3、S2-OCTN1和S2-OCTN2;通过检测OCTs介导的放射性探针底物的跨膜转运,建立OCTs体外评价模型;以野生型(WT)细胞为对照组,应用各转运体抑制剂验证其活性;应用上述方法观察小檗碱对各转运体的抑制作用,并计算小檗碱对各药物转运体活性的半数抑制浓度(IC50).结果 各转运体细胞组与各自WT细胞株比较,转运活性均提高了5倍多,加入抑制剂后,转运活性均明显下降;小檗碱对OCT1、OCT2、OCT3和OCTN1抑制作用较强,对OCTN2的抑制作用相对较弱,IC50分别为7.63、6.80、2.25、4.66和210.34 μmol/L.结论 小檗碱对这5种有机阳离子转运体均有抑制作用,其中对OCT1、OCT2、OCT3、OCTN1的抑制作用较强,发生由其介导的DDI的可能性较大,对OCTN2的抑制作用相对较弱.
作者：武卫党；崔涛；张星艳；魏滋鸿；慈小燕；路江杰；江立新；刘昌孝；伊秀林 刊期： 2017年第05期
目的 研究异鼠李素对肝脏6种CYPs的体外抑制作用,以及对大鼠原代肝细胞的毒性作用.方法 采用人肝微粒体(HLMs)体外温孵法研究异鼠李素对6种细胞色素P450酶(CYPs) ——CYP2C 19、CYP2D6、CYP3A4、CYP2E1、CYP1A2和CYP2C9的体外抑制作用;使用HPLC-MS/MS法检测异鼠李素和HLMs共同孵育后的代谢产物;利用体外培养的低CYPs活性的大鼠原代肝细胞,考察不同剂量异鼠李素对细胞培养液中乳酸脱氢酶(LDH)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)的影响.结果 50 μmol/L的异鼠李素对CYP2E1和CYP1A2有一定的抑制作用,抑制率分别为59.48％和39.9i％;异鼠李素和HLMs共同孵育后,产生去甲基化代谢产物3,3’,4’,5,7-五羟基黄酮,转化为极性和水溶性较高的代谢物;30、100、300 μmol/L的异鼠李素会使大鼠原代肝细胞培养液中的ALT和LDH显著上升(P＜0.01),100、300μmol/L异鼠李素使AST显著上升(P＜0.05、0.01),呈浓度相关性.结论 异鼠李素在体外主要经HLMs代谢,同时对CYP2E1和CYP1A2有一定的抑制作用,可能会使CYP2E1和CYP1A2的底物药物在体内的浓度产生变化,导致一系列药物的相互作用;大量使用异鼠李素可能会造成一定程度的肝细胞损伤,且呈现浓度相关性.临床应用应合理设置剂量,并注意潜在的药物之间的相互作用.
作者：梁容佳；陈俊秀；只德贤；樊耀文；刘文莉；何新 刊期： 2017年第05期
目的 观察经脂多糖(LPS)诱导后连续给予何首乌醇提液(AEP)7 d大鼠的肝损伤程度及胆汁淤积相关指标的变化.方法 将雄性SD大鼠随机分为5组:对照组、LPS组、LPS+对乙酰氨基酚(APAP)组、AEP组、LPS+AEP组,LPS、LPS+APAP、LPS+AEP组按大鼠体质量分别尾iv给予4 mg/kg LPS,对照组与AEP组给予等体积生理盐水;2h后LPS+APAP组ig给予625 mg/kg APAP,AEP组与LPS+AEP组ig给予12 g/kg,每天1次,连续给药7d,建立特异质肝损伤炎症模型.观察体质量变化,并分别于造模后2h、14h、5d、8d检测血清生化中肝功能相关指标的变化,同时收集胆汁,计算胆汁流速与密度,并检测胆汁中主要成分变化.进行肝脏系数及组织病理学检查,并对胆汁淤积相关蛋白胆盐输出泵转运蛋白(BSEP)、多药耐药蛋白2(MRP2)及多药耐药蛋白3(MRP3)进行Real-Time PCR检测.结果 经过LPS诱导2d后,LPS+AEP组与对照组、AEP组比较体质量明显下降,5、8d肝脏系数显著增加(P＜0.05);血清生化指标分析结果显示,与对照组比较,LPS+AEP组丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平无明显变化;造模后8d的总胆红素(TBIL)明显降低(P＜0.05),ALP明显升高(P<0.05);可观察到胆汁密度和胆汁流速明显降低(P＜0.05),对胆汁成分分析显示,与对照组比较,LPS+AEP组总胆固醇(TCHO)显著升高、TBIL显著降低(P＜0.05);病理结果显示,AEP组出现轻微肝细胞变性,而LPS+AEP组可见严重局灶坏死;转录水平结果发现,LPS诱导后可使得BSEP、MRP2在14h时出现短期抑制(P＜0.05),单独给予AEP可使BSEP、MRP2和MRP3的表达水平短时显著升高(P＜0.05、0.01),而LPS+AEP给药第8d对大鼠肝脏BSEP、MRP2无显著性影响,可使MRP3转录水平升高(P＜0.05).结论 经LPS诱导的AEP可明显损伤大鼠肝细胞并干扰胆汁分泌功能,引起胆汁成分相关生化指标的改变,对BSEP与MRP2水平无显著影响,MRP3出现代偿性升高,提示确实存在胆汁淤积症状,但可能是存在其他机制.
作者：井潇；吴纯启；韩刚；谢丽华；王茜莎；杨威；王全军 刊期： 2017年第05期
两阶段生物等效性研究目前已得到多个国家生物等效性指南的认可,但在实施两阶段生物等效性研究时如何在控制Ⅰ类错误的基础上保证目标把握度是很大的挑战.对目前国内外文献发表的两阶段设计生物等效性研究方法加以综述,详细介绍了文献方法的研究策略、检验水准的校正方法、样本量再估算等,为国内药品申办者在开展两阶段生物等效性研究提供参考.
作者：孙华；梁大虎；谢海棠 刊期： 2017年第05期
运用量化模型估计药品有效期是长期稳定实验的核心及新药申报中的重要节点.通过对比新《中国药典(2015版)》中的对应规定(第Ⅳ部,9001章)与国际法规ICH Q1E中的估计方法,阐明ICH Q1E是符合国内法规的.其次,通过理论分析解释了国内与国际法规中量化模型所隐含的假设及局限性.后,通过蒙特卡洛模拟得出有效期估计值的经验分布,表明取均值为终有效期估计值的方法,可能比ICH Q1E中的方法更倾向于低估真实有效期,从而置制造方于不必要的劣势.
作者：纪建勋 刊期： 2017年第05期
目的 建立反相高效液相色谱测定强力枇杷露中磷酸可待因的方法.方法 采用Eclipse XDB-C18柱(250 mm×4.6mm,5μm),乙腈-0.035 mol/L醋酸钠溶液(冰醋酸调pH=3.5)(25:75)为流动相,体积流量为1.0 mL/min,检测波长为240 nm,柱温为40℃.结果 磷酸可待因在2.024～40.24 μg/mL线性良好,回归方程为y=8.18×105x+12.2 (r=0.999 2);平均加样回收率为98.2％,RSD为1.0％(n=6).结论 该方法快速准确,灵敏度高,用于强力枇杷露中盐酸可待因含量测定,控制药品质量.
作者：巩晓宇；陆燕萍；邱风邹 刊期： 2017年第05期
药物评价研究杂志
主管:天津市科技厅
主办：天津药物研究院 中国药学会
