学术投稿

组织蛋白酶B抑制剂对小鼠急性肝功能衰竭的保护作用及机制

颜炳柱;陈立艳;康岚;毕蔓茹;王晓韧;杨宝山

关键词:急性肝功能衰竭, 组织蛋白酶B抑制剂, 肝细胞凋亡, 细胞色素C, 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3
摘要:目的 探讨组织蛋白酶B抑制剂对小鼠急性肝功能衰竭的保护作用及机制.方法 将雄性昆明种小鼠45只分为对照组、模型组和保护组,每组各15只.模型组和保护组一次性腹腔注射脂多糖/D-氨基半乳糖(LPS/D-GalN),保护组于造模前30 min予组织蛋白酶B抑制剂(CA-074me)腹腔注射,而模型组、对照组分别注射同等体积的0.5%氯化钠溶液作为对照,给药后6h分别取血清、肝组织标本.检测肝功能变化及凝血酶原时间(PT),观察肝脏病理改变,末端转移酶标记技术(TUNEL)检测肝细胞凋亡,免疫组织化学分析细胞色素c表达,RT-PCR检测肝组织中天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)的表达.另取75只小鼠按上述方法分组处理,每组25只,比较各组小鼠24 h存活率.统计学处理采用f检验和x2检验.结果 保护组小鼠24 h存活率明显高于模型组分别为76%(19/25)和36% (9/25)(x2=8.12,P<0.05);保护组小鼠血清ALT[(568.50±45.68)U/L比(1394.55±78.58) U/L]、AST[(755.16±51.14) U/L比(1 488.72±64.62) U/L]、TBil[ (22.82±2.04)μmol/L比(52.08±4.10) μmol/L]和PT[(14.26±0.32)s比(17.40±0.30)s]水平均明显低于模型组(均P<0.05);与模型组比较,保护组小鼠肝组织炎性细胞浸润明显减少,肝细胞坏死程度明显减轻,凋亡指数明显下降[(18.4±2.6)%比(30.4±2.8)%,P<0.05];保护组小鼠肝组织中细胞色素c[(0.19±0.02)比(0.33±0.05)]和Caspase-3 [(0.18±0.03)比(0.34±0.05)]表达水平明显低于模型组(均P<0.05).结论 CA-074me对小鼠急性肝功能衰竭具有保护作用,可减轻肝细胞炎性反应、坏死和凋亡,降低急性肝功能衰竭的病死率,其机制可能与CA-074me下调细胞色素c和Caspase-3的表达有关.
肝脏杂志相关文献
  • 腹水浓缩腹腔回输31次联合超量速尿腹腔注射治疗晚期肝硬化1例

    患者,女性,51岁,因再次腹胀、尿少、双下肢水肿伴发热3月于2009年8月25日入院.当地乡卫生院给予保肝和呋塞米利尿无效,2009年8月11日TBil 60 μmol/L,Alb 34 g/L;ALT 35 U/L,AST 64 U/L,腹部CT示肝硬化腹水,脾大,门静脉高压.至2011年11月5日止,患者先后31次行腹水浓缩回输,每次滤出腹水量5 600~19 000 mL/次,共滤出腹水379 350mL;平均每次滤出腹水(12 939±3 319)mL,其中25次滤出腹水10 000mL以上,5次滤出腹水5 600~9 600 mL,1次因耗材不配套治疗失败;2次腹水浓缩回输间隔时间5~174 d,平均27 d行1次腹水浓缩回输,病程中有轻度消化道出血1次,第2次腹水浓缩回输后间隔174 d行第3次腹水浓缩回输,2011年3月19日第18次腹水浓缩回输同时用速尿800mg多巴胺40mg、庆大霉素16万U腹腔注射,此前每次腹腔注射速尿300~400 mg,此后平均17d行一次腹水浓缩回输,每次均腹腔注射速尿1 000 mg,多巴胺与庆大霉素用量不变.

    作者:顾生旺;蒋兆荣;尚明月;刘春艳 刊期: 2012年第03期

  • 拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗慢性乙型肝炎的临床疗效

    目的 探讨拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗慢性乙型肝炎的临床疗效.方法 76例HBV DNA阳性的慢性乙型肝炎患者随机分为两组,观察组34例给予拉米夫定与阿德福韦酯联合抗病毒治疗;对照组42例给予拉米夫定单药抗病毒治疗,疗程2年.检测两组治疗后24周、48周、96周的HBV DNA阴转率、HBeAg血清转换率及耐药率. 结果 拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗组HBV DNA阴转率、HBeAg血清转换率及耐药率与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05).结论 拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗较单药治疗有多方面优势.

    作者:卜玉杰;曾艳丽;李一;张蕾 刊期: 2012年第03期

  • 胰岛素抵抗的HCV转基因鼠模型的建立

    目的 建立胰岛素抵抗的丙型肝炎病毒(HCV)转基因鼠模型.方法 利用携带HCV Core稳定型表达载体,应用基因重组技术和显微注射技术,制备HCV转基因小鼠,用糖耐量试验和胰岛素耐量试验鉴定HCV转基因鼠出现胰岛素抵抗.结果 RT-PCR和Western blot结果表明成功构建了携带HCV Core转基因小鼠模型.1月龄转基因小鼠胰岛素水平明显高于正常鼠,胰岛素耐量试验异常,出现胰岛索抵抗.6月龄转基因小鼠出现肝脂肪变性.结论 成功制备胰岛素抵抗的HCV转基因鼠模型,为研究HCV核心蛋白所致胰岛素抵抗发病机制奠定了基础.

    作者:于建武;孙丽杰;刘伟;康鹏;赵勇华 刊期: 2012年第03期

  • 成人活体肝移植术后胆道并发症的诊断及处理

    90年代初,尸肝肝移植术(DDLT)已成为终末期肝病有效的治疗手段,高需求的患者群和紧缺的器官的矛盾不断加剧,尤其在日韩等亚洲国家,由于特殊的历史人文因素、高发的乙肝感染率,供求关系更加紧张.为扩大器官来源,继1989年Strong成功实施第一例小儿活体肝移植后,日本Hashikura团队于1993年成功实施了首例成人间活体左叶肝移植术[1],1996年香港移植组实施了首例成人间活体右叶肝移植术[2],此后成人活体肝移植在世界各大移植中心开始兴起.

    作者:张子宏;李齐根;夏强 刊期: 2012年第03期

  • 原发性肝脏神经内分泌癌2例及3年随访分析

    我院于2006年12月、2007年11月先后诊治原发性肝脏神经内分泌癌2例,此2例均无乙型、丙型肝炎病史,甲胎蛋白正常,所有肿瘤标志物指标正常,胸片及胸部CT、胃肠镜、相关器官的B超检查结果均未见异常.临床存活至今达3年以上,现报道如下.

    作者:王雅青;徐伟;王小鹏 刊期: 2012年第03期

  • 组织蛋白酶B抑制剂对小鼠急性肝功能衰竭的保护作用及机制

    目的 探讨组织蛋白酶B抑制剂对小鼠急性肝功能衰竭的保护作用及机制.方法 将雄性昆明种小鼠45只分为对照组、模型组和保护组,每组各15只.模型组和保护组一次性腹腔注射脂多糖/D-氨基半乳糖(LPS/D-GalN),保护组于造模前30 min予组织蛋白酶B抑制剂(CA-074me)腹腔注射,而模型组、对照组分别注射同等体积的0.5%氯化钠溶液作为对照,给药后6h分别取血清、肝组织标本.检测肝功能变化及凝血酶原时间(PT),观察肝脏病理改变,末端转移酶标记技术(TUNEL)检测肝细胞凋亡,免疫组织化学分析细胞色素c表达,RT-PCR检测肝组织中天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)的表达.另取75只小鼠按上述方法分组处理,每组25只,比较各组小鼠24 h存活率.统计学处理采用f检验和x2检验.结果 保护组小鼠24 h存活率明显高于模型组分别为76%(19/25)和36% (9/25)(x2=8.12,P<0.05);保护组小鼠血清ALT[(568.50±45.68)U/L比(1394.55±78.58) U/L]、AST[(755.16±51.14) U/L比(1 488.72±64.62) U/L]、TBil[ (22.82±2.04)μmol/L比(52.08±4.10) μmol/L]和PT[(14.26±0.32)s比(17.40±0.30)s]水平均明显低于模型组(均P<0.05);与模型组比较,保护组小鼠肝组织炎性细胞浸润明显减少,肝细胞坏死程度明显减轻,凋亡指数明显下降[(18.4±2.6)%比(30.4±2.8)%,P<0.05];保护组小鼠肝组织中细胞色素c[(0.19±0.02)比(0.33±0.05)]和Caspase-3 [(0.18±0.03)比(0.34±0.05)]表达水平明显低于模型组(均P<0.05).结论 CA-074me对小鼠急性肝功能衰竭具有保护作用,可减轻肝细胞炎性反应、坏死和凋亡,降低急性肝功能衰竭的病死率,其机制可能与CA-074me下调细胞色素c和Caspase-3的表达有关.

    作者:颜炳柱;陈立艳;康岚;毕蔓茹;王晓韧;杨宝山 刊期: 2012年第03期

  • 人工肝治疗慢加急性肝功能衰竭

    肝衰竭是在多种致病因素作用下,肝脏短期内发生大块或亚大块坏死所致的肝脏功能衰竭综合征,主要表现为凝血机制障碍、高黄疸、肝性脑病等复杂的临床症候群[1].在我国引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒(主要是乙肝病毒),其次是药物及肝毒性物质.乙肝病毒引起的肝炎慢性化程度高,患者肝功能常迁延不愈,如在短期内再次接受严重打击,易出现慢加急性肝衰竭.由于常合并多脏器功能衰竭,病势极为凶险,病死率极高,肝移植是目前治疗该病的有效途径.

    作者:陈楠;滕杰;王介非 刊期: 2012年第03期

  • 非酒精性脂肪性肝病严重程度与代谢综合征的相关性研究

    目的 探讨代谢综合征(MS)对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)严重程度的影响.方法 选择上海中医药大学附属普陀医院NAFLD患者148例,CT检查诊断脂肪肝,检测腰围、体质量指数、血压、肝功能、尿酸、血脂、血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数、超敏CRP及铁蛋白等指标,分析MS与不同严重程度NAFLD的关系.结果 轻、中、重组NAFLD的代谢综合征患病率分别为53.2%、52.4%、70.4%,按MS组分进行评分,MS组分重度组较轻度组升高(P=0.045).多元线性回归分析结果显示,AST(β=-0.320,P=0.025)、HOMA-IR(p=-0.978,P=0.015)及铁蛋白(β=-0.399,P=0.000)是影响NAFLD严重程度的独立预测因素.结论 伴有MS的NAFLD肝脏脂肪浸润程度较无MS的NAFLD更严重,且随着MS组分的增加,NAFLD肝脏脂肪浸润程度加重.

    作者:陈一奕;叶军;薛冬英 刊期: 2012年第03期

  • 还原型谷胱甘肽治疗老年患者药物性肝损害临床疗效分析

    某些药物可因药物本身或其代谢产物对肝脏产生损害,严重的急性药物性肝损害甚至可导致急性肝衰竭[1].还原型谷胱甘肽(泰特-福斯卡玛公司生产),参与体内多种生物化学代谢反应,能与多种化学物质及其代谢产物结合而起解毒作用.我们以阿拓莫兰治疗老年人药物性肝损害38例,取得了满意疗效.现报道如下:资料与方法

    作者:张义红;卢灵霞;马雅琴 刊期: 2012年第03期

  • YMDD变异与ALT、HBeAg及HBV DNA的关系

    本研究对拉米夫定治疗过程中发生病毒突破的68例慢性乙型肝炎患者行HBV YMDD变异检测,并分析拉米夫定治疗乙型肝炎过程中出现的YMDD变异状况及相关的临床结果.资料与方法一、病例来源以2008年1月至2011年6月在我科门诊及住院接受拉米夫定治疗发生病毒突破的68例慢性乙型肝炎患者为研究对象,男性40例,女性28例,年龄21~68岁,平均年龄42+ 11岁.

    作者:柴艳云;李建国;李金霞;刘密霞 刊期: 2012年第03期

  • 甲状腺功能亢进致亚急性肝功能衰竭1例

    患者,男性,18岁,学生,体质量48 kg.因尿黄1个月、极度乏力、极度纳差1周,与2011年6月30日入我院.既往有甲亢病史4年,服用中草药1年,查甲状腺功能正常后停药,未定期复诊,近3年时感怕热、心悸、乏力.患者母亲15年前为甲亢患者,131I治疗病情稳定.入院后查体:T 36.4℃,P 126次/min,R 20次/min,Bp 100/70 mmHg,神志尚清,平车推入病房,精神极差,懒言,不愿对答.未见肝掌、蜘蛛痣.皮肤、巩膜重度黄染,甲状腺3度肿大.心率126次/分,节律齐,心音亢进,各瓣膜听诊区可闻及3~4级收缩期杂音.

    作者:雷华;戴静毅;禹蔚琴;王晴晴 刊期: 2012年第03期

  • HLA-Ⅱ类基因多态性与肝脏疾病相关性研究进展

    肝组织的免疫损伤是大部分肝脏疾病共同的发病机制.病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝炎等疾病的发展转归均与免疫功能密切相关.人类主要组织相容性复合体( Major histocompatibility complex,MHC)决定着机体的免疫特性,其基因位于人类6号染色体的短臂(6p21.3),全长约3 600 kb,是多态性为复杂的基因群.人类白细胞抗原(Human leukocyte antigen,HLA)为MHC的基因产物.目前MHC基因区内已发现239个基因位点,可表达基因达130个,其中39.8%的基因与免疫系统有关,而Ⅱ类区域中几乎所有的基因均与免疫功能相关[1].

    作者:徐春华;杨永峰 刊期: 2012年第03期

  • 乙型肝炎相关肝纤维化和肝硬化无创回归模型的研究进展

    基于病因特点的肝纤维化程度和肝硬化的无创诊断是目前慢性肝病疾病状态评估研究的热点之一.慢性乙型肝炎(CHB)及其所致的肝硬化、肝细胞癌和肝脏失代偿是目前我国肝病临床实践的主要病种,其发展过程和病理特点与慢性丙型肝炎及其他慢性肝病如代谢性肝病、酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病、遗传性肝病等不完全相同.

    作者:张占卿;陆伟;张丽军 刊期: 2012年第03期

  • 特利加压素与去甲肾上腺素在肝肾综合征治疗中的比较

    目的 比较去甲肾上腺素与特利加压索在肝肾综合征(HRS)治疗中的效果.方法 59例Ⅰ型HRS患者中,20例接受去甲肾上腺素治疗,6~16 mg/d,治疗至肾功能逆转,多15 d;16例接受特利加压素治疗,0.5~2 mg/4h,治疗至肾功能逆转,多15 d;23例为安慰剂治疗(对照组).所有患者均用白蛋白10 g/d治疗.观察患者治疗前后肝功能、肾功能、电解质、存活时间.统计学处理采用t检验和X2检验.结果 治疗15d后,20例接受去甲肾上腺素治疗的HRS患者,12例肾功能逆转(60%);16例接受特利加压素治疗患者,14例肾功能逆转(87.5%);对照组23例病情较治疗前恶化;特利加压素组与其他两组比较,差异有统计学意义(P<0.05).去甲肾上腺素组、特利加压素组和对照组的综合应答率分别为80%、100%和17.4%,差异有统计学意义(P<0.05).结论 特利加压素、去甲肾上腺素是治疗HRS的有效药物,特利加压素疗效更佳,两者远期疗效尚不确定.

    作者:肖扬;卢成鸿;周岳进;江山;郑金莉 刊期: 2012年第03期

  • 肝细胞癌患者血清leptin和MMP-9的表达及其临床意义

    目的 探究肝细胞癌患者血清瘦素(leptin)及金属基质蛋白酶-9(MMP-9)的表达情况及其临床意义.方法 采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定80例肝细胞癌患者血清leptin及MMP-9的表达水平,并与40例健康志愿者进行比较,分析影响肝细胞癌患者血清leptin和MMP-9水平的因素.两组比较采用t检验,多组比较采用方差分析,相关性检验采用Pearson分析.结果 肝细胞癌患者血清leptin、MMP-9表达水平明显高于健康对照组,升高水平与其临床分期成正比.肝细胞癌患者血清leptin、MMP-9的水平与患者合并腹水、体质量指数、肿瘤数目和大小、血管和淋巴转移情况、肿瘤胞膜完整度和肿瘤分化程度相关,且二者呈正相关(r=0.381 7,P<0.05).结论 leptin和MMP-9在肝细胞癌患者体内出现异常表达,二者可能共同参与了其发生发展的过程.

    作者:顾超;石长清 刊期: 2012年第03期

  • 13例药物性肝功能衰竭的临床病理分析

    目的 探讨药物性肝功能衰竭的病因、肝功能衰竭类型、临床特征及病理特点.方法 回顾性总结解放军第三○二医院收治的13例肝活检病理证实的药物性肝功能衰竭患者临床资料,对损肝药物、临床特点、并发症、病理特点及预后等方面进行分析.结果 13例患者中,引起肝功能衰竭的首要药物是中药(30.8%)、其次为解热镇痛药、抗菌药物.肝功能衰竭类型以亚急性(46.2%)为主;并发症以腹水、胸水、电解质紊乱为主;主要病理表现为坏死(100%)、肝细胞脂肪变性(38.5%)、胆汁淤积(38.5%)、肝细胞凋亡(38.5%)、嗜酸粒细胞浸润(38.5%)、库普弗细胞浸润(38.5%);总有效率(76.9%).结论 药物性肝功能衰竭的主要致病药物为中药、解热镇痛药、抗生素.其不同于病毒所致肝功能衰竭的特异性病理表现为脂肪变性、胆汁淤积、肝细胞凋亡、嗜酸粒细胞浸润及库普弗细胞浸润.

    作者:李矫捷;滕光菊;李保森;邹正升 刊期: 2012年第03期

  • 肝细胞癌患者肿瘤微环境中CD8+T淋巴细胞数量变化及其临床意义

    目的 研究肝细胞癌(HCC)患者肿瘤组织局部CD8+T淋巴细胞含量变化及其与患者临床指标之间的关系.方法 用流式细胞仪检测30例HCC瘤局部组织、非肿瘤组织中CD8+T淋巴细胞的含量变化情况,并与10例肝脏良性肿瘤组织对照,同时分析CD8+T淋巴细胞与患者TNM分期及临床各项指标的关系.结果 HCC患者肿瘤局部浸润淋巴细胞中,CD8+T淋巴细胞的含量低于非肿瘤区,差异有统计学意义;与对照组相比,肿瘤组织及非肿瘤组织的CD8+T淋巴细胞含量增加,差异有统计学意义.CD8+T淋巴细胞的含量与AFP、HBV、HCV、ALT、AST等临床指标无明显相关性.HCC患者肿瘤组织中,12个月内有转移组的CD8+T细胞低于无转移组.结论 肝细胞癌肿瘤组织中CD8+T淋巴细胞较非肿瘤组织下凋.观察肿瘤局部组织中CD8+T淋巴细胞的含量对评价HCC患者的抗肿瘤免疫有重要意义.

    作者:郭存丽;杨秀华;朱文静;王秀云 刊期: 2012年第03期

  • B超误诊为肝硬化的多发性肝血管瘤1例

    患者,男,36岁,有乙型肝炎家族史,乙型肝炎病史10年.10年来间断查肝功正常,未进行过抗病毒治疗.2010年11月19日于我院体检时行腹部B超检查:肝脏大小正常,光点密集增粗增强,回声分布不均匀,表面不光滑,形态不规则,内可见结节样改变,门静脉主干内径1.5 cm,脾脏厚度4.2 cm,长度10.0 cm,光点密集暗淡,回声分布均匀,脾门部脾静脉内径0.7 cm,胆囊大小正常,壁厚0.3 cm,壁略毛糙.B超结果提示为肝硬化.

    作者:郝春秋;王素娜;周永兴 刊期: 2012年第03期

  • 奥曲肽、酚妥拉明、多巴胺治疗肝硬化难治性腹水25例

    腹水是肝硬化常见并发症,约90%的腹水患者对标准内科治疗有良好反应,约10%的腹水患者对利尿剂反应不佳,即难治性腹水(RA),RA是失代偿早中期肝硬化转变为晚期的重要标志,这类患者一年生存率仅为50%[1].2005年3月至2011年2月我们应用奥曲肽、酚妥拉明、多巴胺治疗肝硬化难治性腹水,效果显著,现将个人体会介绍如下:资料与方法

    作者:丁伟;程相凡 刊期: 2012年第03期

  • 丙型肝炎研究进展

    丙型肝炎的研究在2011年的重要进展包括:(1)直接抗病毒药物( DAA)取得突破性进展,其中以telaprevir(TVR)和boceprevir(BOC)在欧美相继获得批准上市为代表;并促使欧洲肝病学会和美国肝病学会在2011年更新了丙型肝炎相关的指南;(2)DAA可能带来无干扰素治疗的时代;(3)IL28B宿主基因型为抗丙型肝炎治疗带来新的预测指标.

    作者:魏来 刊期: 2012年第03期

肝脏杂志

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主办:上海市医学会