学术投稿

Neprilysin--老年性痴呆治疗的新线索

关键词:老年性, 痴呆治疗, 降解酶, 小鼠模型, 基因敲除, 酶活性, 老年斑, 剂量效应, 遗传学, 分泌酶抑制剂, 灾难性疾病, 自然降解, 治疗效果, 治疗方法, 治疗策略, 直接证据, 小组, 小鼠交配, 鼠脑, 生物化学
摘要:Alzheimer's病(AD)的治疗一直是研究的热点和难点,迄今为止没有找到有效地治疗方法.大多数AD的研究者主要注意在APP裂解形成游离Aβ的酶方面,如果酶活性过强,释放过多的Aβ导致异常的Aβ在脑内沉积.然而,近来一些研究者正从不同方面解决这个问题,寻找一种肽降解酶.假如此酶活性下降也可能导致Aβ堆积,比起Aβ分泌途径,Aβ降解途径的确是一个重要发现.2001年5月25日出版的292(5521)上发表了Nobuhisa Iwata, Jean Marx and Saido等的文章,描述了在小鼠脑中发现一种叫Neprilysin的蛋白酶--自然降解Aβ的酶直接证据,它在清除脑内Aβ过程中可能起着重要作用.在此之前Saido小组证实Neprilysin可能是一个Aβ降解酶,他们发现一个中性的内肽酶--是Aβ的降解主要限速酶.用3H/14C放射标记人型Aβ1-42注入8周的Neprilysin纯合组,杂合组和缺失组小鼠海马内,并分别同时用Neprilysin阻断剂Thiorphan对照观察,然后用HPLC、液闪分析和ELISA等分析了Aβ1-42和降解产物,发现Neprilysin基因与Aβ水平之间的剂量效应.Neprilysin有强的降解Aβ活性,为了观察小鼠降解Aβ肽的能力,敲除了小鼠的Neprilysin基因,发现降解Aβ肽的能力非常低,用正常小鼠与基因敲除小鼠交配,产生的小鼠刚好有一个Neprilysin基因拷贝,这些动物出现的结果介于二者之间.这意味着Neprilysin的活性即使是部分减少(可以随老化引起)也可以使Aβ的升高,其结果是产生AD.Saido还发现,天然Aβ水平在Neprilysin基因敲除小鼠脑中有明显的区域性,由高到低依次是海马,皮层,丘脑/纹状体和小脑,这与人类AD的Aβ在脑中沉积形成老年斑的高低高度相关联.这与Patrick McGeer的发现Neprilysin水平与导致AD的可能性是一致的,他们分析了死于AD病人脑中Neprilysin水平,发现高老年斑区Neprilysin水平低.McGeer总结说:假如你有适当的Neprilysin,你将永远不会有Aβ的聚集.尽管生物化学的证据提示:Neprilysin的缺乏可能导致Aβ,临床病例的研究要解决二个问题:一是Saido称之为首要是建立Neprilysin基因缺失,产生老年斑,终导致AD病的小鼠模型;另一个是找到人类Aβ基因相关的遗传学依据.第二个问题现在有了新的进展,Tanzi小组发现了Neprilysin与人类AD相关的遗传学依据:Neprilysin基因定位在3号染色体上,有5个编码区.Neprilysin脑Aβ水平的基因剂量效应,促使我们考虑它临床应用的可能性.用Aβ降解酶活性上调和Aβ分泌酶活性的下调(如分泌酶抑制剂)的治疗策略,这二种策略可以结合在一起达到大治疗效果.这些研究无疑将给AD的治疗提供了重要的和新的线索,以至于人类终能够驯服AD这个灾难性疾病.
解剖学研究杂志相关文献
  • 组织胚胎学网页教材制作与应用

    采用计算机多媒体教育技术进行教学,是实现以教师为主导,学生为主体转变的有效方法,本文简要介绍用Frontpage 2000软件制作网页教材,实现组织学与胚胎学校园网络教学,包括网上课堂、网上实验、网上讨论、自测练习及考试等内容的组胚网页教材制作的一些体会.

    作者:罗朝东;李向荣;宫晓洁 刊期: 2001年第03期

  • 日本的人体解剖学研究现状

    在日本,解剖学实习教育和研究的特征是,其解剖学不仅继承了传统的教学方法,而且同样也重视大体解剖学的研究.由于教育方面有研究工作的支持,从而从事形态学的研究者在日本受到重视.在日本,大体解剖学研究仍然根深蒂固是不可思议.仅此这点不但奠定了日本解剖学的独立地位,同时为解剖学的研究方法也开创了新局面.1 解剖学研究的方法-从大体到研究解剖学研究是非常有意义的学科,人们常常把它作为一门有兴趣的学问去探索、去挑战.老师在从事这们学科之前要做好充分地准备,把学习的兴趣带给学生,这是教师的责任.这说明大体解剖实习有非常重要的意义.

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    随着各种影像诊断技术的飞速发展及临床的广泛应用,作为形态学基础的断层影像解剖学已形成一门新的学科.为适应临床影像诊断、治疗的需要,近年来我室开展了断层影像解剖学的教学和科研工作,我们在标本制作和封装方面进行了有益的探索.1 标本制作1.1 材料选择制作断层影像解剖学教学标本,选用传统防腐固定的成人尸体,以中青年为好,外观体态均称,皮下脂肪少,无特殊疾病与生理缺陷,淹死或中毒死亡的尸体是制作标本的佳材料[1].如进行正常断层影像解剖学研究,则选用新鲜尸体,按正常解剖位置放置,进行灌注固定,固定2~3个月即可使用.此外,尚可根据科研课题的实际需要,进行管道填充、造影等灌注[2].

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  • 介绍一种制作透明胎儿骨化点标本的简易方法

    在解剖学教学中,常常要讲到骨的发生,尤其在影像专业教学中甚为重要.笔者参考一些资料,改进了一些方法,制作出了5具透明胎儿骨化点标本,获得了成功.现将制作的方法介绍如下:1 选材要制作一件漂亮而透明的胎儿骨化点标本,好是挑选流产死去不久、皮下无瘀瘢的新鲜胎儿标本,胎龄在3~5个月左右.另外,陈旧而固定好的胎儿也行.

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  • 锁骨解剖观察及临床意义

    自Barajion(1963)首先将胸锁乳突肌锁骨瓣应用临床以后,锁骨作为活骨自体移植的供体,已有多种术式的报道[1~4].鉴于目前尚缺乏详细的有关应用解剖学资料,本文对锁骨的形态、血供来源、分支分布特点进行了解观察,以期为临床利用带血供肌蒂锁骨瓣提供应用解剖学资料.1 材料和方法在40例从动脉灌注红色乳胶的成人上肢标本上观察锁骨的形态、血供来源、分支、分布特点及其间的吻合;游离锁骨,剔除所有附着的肌肉,保留其骨膜的完整性,用游标卡尺测量锁骨有关数据(精确到0.1mm);在10个(4个保留骨骼)上肢动脉铸型标本上对比观察锁骨血管分布与吻合情况.

    作者:许本柯;舒先涛;周文明;罗刚 刊期: 2001年第03期

  • 广西玉林地区女性中小学生上肢长度发育分析

    目的研究广西玉林地区博白、陆川两县中小学生上肢长度发育状况和趋势.方法对490名7~16岁女性中小学生生长发育测量指标中身高、躯干长和上肢发育长度的数据统计分析,计算了标准指数:上肢长/身高;对各年龄段进行分型,并通过各年龄段指数绘制折线图,描述发育趋势.结果女性中小学生的发育过程中,身高、躯干长和上肢长的发育都具有向上增长的趋势,而在14岁以后这种趋势相对减缓.各年龄段的上肢长与身高均为密切正相关,而与躯干长在13岁以后相关性减弱.上肢长/身高标准指数A的Brugsch分型在各年龄段均集中在短型,不同于汉族和苗族等民族成年女性的中、长臂型.结论本地区女性中小学生为短臂型,上肢长与躯干长在13岁以后的相关程度减弱与躯干长的发育放慢有关.

    作者:龚继春;魏博源;莫世泰;徐林;李松峰;周丽宁 刊期: 2001年第03期

  • 阔筋膜张肌的血供及应用解剖

    国内外学者曾为小腿溃疡进行阔筋膜张肌肌皮瓣游离移植和肌筋膜瓣转位加固股骨颈骨折修复成功;对该肌的血供应只提到旋股外侧动脉,还未见臀上(下)动脉的报道;而本文对阔筋膜张肌的长度及血供的来源、外径均做了解剖学测量.为临床提供修复巨大型腹股沟斜疝和幼儿巨大型脐疝修补、取材提供可靠的解剖学依据.1 材料和方法取15具(男8、女7)整尸标本,在30侧经髂总动脉灌注红色乳胶的成人盆部及下肢标本;解剖观察臀上(下)动脉和旋股外侧动脉的走行、分布;并用游标卡尺对血管外径进行测量.

    作者:郭兴;孟共林;易德保 刊期: 2001年第03期

  • 天突穴周围的解剖结构与临床应用

    天突穴是任脉与阴经脉在咽喉的交会穴道.它位于胸骨上窝正中,在胸骨柄颈静脉切迹中点,气管颈段下端的前面.在这个部位存在颈静脉弓(或颈前正中静脉)、甲状腺下静脉,还可能存在甲状腺下动脉;在胸骨柄后面有胸腺、左头臂静脉和主动脉弓上缘三大分支.因此,熟悉天突穴位的层次及其周围器官结构的关系,对于减少以至杜绝针刺天突穴的意外事故是十分重要的.1 天突穴在胸骨上窝的层次结构在胸骨上窝气管颈段下缘的正中部位,由浅入深依次是:皮肤、皮下浅筋膜(内有菲薄的皮肌--颈阔肌)、颈筋膜浅层、颈静脉弓(或颈前正中静脉)、胸骨舌骨肌和胸骨甲状肌、甲状腺下静脉和可能存在的甲状腺下动脉.

    作者:邱作仁 刊期: 2001年第03期

  • 颞下颌关节窝的形态观测及应用

    颞下颌关节也是人体中复杂的关节之一,它具有复杂的生理功能,在解剖形态结构上具有其他负重关节所没有的特殊构造,它的关节窝比髁状突明显地大,这使得关节的运动极为灵活;同时它又有关节盘、韧带、肌肉等结构使其稳定.本文对该关节窝进行观测,为临床应用积累形态学资料.1 材料和方法材料为中国人成年人颅骨(均未分性别)115副、计双侧230例.其中广东佛山地区76副(计152例);湖南邵阳地区39副(计78例).对其颞骨的关节窝,用游标卡尺进行测量.主要测量两组数据:以关节窝的顶点(即高点)与通过关节结横嵴下缘的水平线的距离,设定为关节窝的深度;以关节结横嵴下缘至以关节窝顶点的垂直线的距离,设定为关节窝的前后方向的宽度.

    作者:刘文国 刊期: 2001年第03期

  • 人胚胎发育过程中肝细胞增殖细胞核抗原表达水平的研究

    目的研究人胚胎发育过程中肝细胞增殖细胞核抗原(PCNA)的表达水平.方法采用免疫组织化学方法,检测2~8个月胚胎肝细胞PCNA表达水平.结果胚胎肝细胞PCNA的表达水平随月份增强.结论胚胎肝细胞PCNA的表达水平的与胚胎发育过程中肝细胞的功能有着密切联系.

    作者:袁新初 刊期: 2001年第03期

  • 细胞凋亡原位检测方法的改进

    细胞凋亡不仅在生物体发育过程中与细胞增殖、分化保持动态平衡以维持机体结构和功能的正常,而且细胞凋亡的异常可能是艾滋病、老年性痴呆等神经退变性疾病、缺血性损伤、肿瘤和自身免疫性疾病的重要发病机制.因此,细胞凋亡检测技术可广泛应用于实验研究和临床检验,目前正倍受关注.现将我们在实验研究中使用宝灵曼公司原位细胞死亡检测药盒(POD)的具体做法和一些改进与体会报道如下:1 工作原理本方法是应用脱氧核苷酸末端转移酶(TdT)介导缺口末端标记法(TdT mediated dUTP nick ending labelling, TUNEL)原位检测凋亡细胞的DNA片段来显示凋亡细胞.细胞凋亡时,核酸内切酶被激活,染色质或DNA被切割,出现单链或双链缺口,产生与DNA断点相同的3'-OH末端,在一定缓冲液体系下脱氧核苷酸末端转移酶将结合有荧光素的核苷酸dUTP,不需要模板标记到缺口3'-OH末端,再用免疫细胞化学方法将结合有HRP的抗荧光素抗体与标记后的DNA断点处荧光素结合,扩大信号,加入HRP显色底物DAB-H2O2后则呈棕色反应沉淀.从而可在光镜下原位观察到凋亡细胞.

    作者:王乔;曾庆云;丁成萦;田宗文 刊期: 2001年第03期

  • Neprilysin--老年性痴呆治疗的新线索

    Alzheimer's病(AD)的治疗一直是研究的热点和难点,迄今为止没有找到有效地治疗方法.大多数AD的研究者主要注意在APP裂解形成游离Aβ的酶方面,如果酶活性过强,释放过多的Aβ导致异常的Aβ在脑内沉积.然而,近来一些研究者正从不同方面解决这个问题,寻找一种肽降解酶.假如此酶活性下降也可能导致Aβ堆积,比起Aβ分泌途径,Aβ降解途径的确是一个重要发现.2001年5月25日出版的292(5521)上发表了Nobuhisa Iwata, Jean Marx and Saido等的文章,描述了在小鼠脑中发现一种叫Neprilysin的蛋白酶--自然降解Aβ的酶直接证据,它在清除脑内Aβ过程中可能起着重要作用.在此之前Saido小组证实Neprilysin可能是一个Aβ降解酶,他们发现一个中性的内肽酶--是Aβ的降解主要限速酶.用3H/14C放射标记人型Aβ1-42注入8周的Neprilysin纯合组,杂合组和缺失组小鼠海马内,并分别同时用Neprilysin阻断剂Thiorphan对照观察,然后用HPLC、液闪分析和ELISA等分析了Aβ1-42和降解产物,发现Neprilysin基因与Aβ水平之间的剂量效应.Neprilysin有强的降解Aβ活性,为了观察小鼠降解Aβ肽的能力,敲除了小鼠的Neprilysin基因,发现降解Aβ肽的能力非常低,用正常小鼠与基因敲除小鼠交配,产生的小鼠刚好有一个Neprilysin基因拷贝,这些动物出现的结果介于二者之间.这意味着Neprilysin的活性即使是部分减少(可以随老化引起)也可以使Aβ的升高,其结果是产生AD.Saido还发现,天然Aβ水平在Neprilysin基因敲除小鼠脑中有明显的区域性,由高到低依次是海马,皮层,丘脑/纹状体和小脑,这与人类AD的Aβ在脑中沉积形成老年斑的高低高度相关联.这与Patrick McGeer的发现Neprilysin水平与导致AD的可能性是一致的,他们分析了死于AD病人脑中Neprilysin水平,发现高老年斑区Neprilysin水平低.McGeer总结说:假如你有适当的Neprilysin,你将永远不会有Aβ的聚集.尽管生物化学的证据提示:Neprilysin的缺乏可能导致Aβ,临床病例的研究要解决二个问题:一是Saido称之为首要是建立Neprilysin基因缺失,产生老年斑,终导致AD病的小鼠模型;另一个是找到人类Aβ基因相关的遗传学依据.第二个问题现在有了新的进展,Tanzi小组发现了Neprilysin与人类AD相关的遗传学依据:Neprilysin基因定位在3号染色体上,有5个编码区.Neprilysin脑Aβ水平的基因剂量效应,促使我们考虑它临床应用的可能性.用Aβ降解酶活性上调和Aβ分泌酶活性的下调(如分泌酶抑制剂)的治疗策略,这二种策略可以结合在一起达到大治疗效果.这些研究无疑将给AD的治疗提供了重要的和新的线索,以至于人类终能够驯服AD这个灾难性疾病.

    作者: 刊期: 2001年第03期

  • 桂林甑皮岩时代遗址人骨的若干问题

    桂林甑皮岩新石器时代遗址是我国岭南地区具有代表性的一处重要史前遗址.遗址的内涵丰富,已出土的古人类遗骸达30多内,其中较完整的14珍的头骨(下称:甑皮岩人)已由张银运等[1]进行了研究.朱芳武等[2]于1994年对这14具遗骸作了较全面的调研.这些研究比较集中于这批出土骨骸观测性状及人体特征.但仍有若干骨骼人类学问题应作进一步研讨.1 甑皮岩人头骨上若干赤道人种特征的问题甑皮岩人头骨大的面宽和颧宽、小的眶间宽、中等的眶高和中眶型的眶指数、颜面横向较扁平,不是突颌型的总面角和鼻面角等特征,说明了甑皮岩新石器时代居民的蒙古人种性质;上面指数、鼻指数以及鼻根指数,则显示出带有赤道人种的特征.但总的来看,甑皮岩人头骨上的大多数特征表现为蒙古人种性质,只有少数特征为接近于赤道人种的特征,这种情况与现代蒙古人种分布于华南、印度支那和印度尼西亚等地的南亚种族相近.张银运等[1]和朱芳武等[2]的研究结果都认为甑皮岩人系蒙古人种的南亚种族.甑皮岩人头骨所表现出的赤道人种特征主要有:接近阔上面型的上面指数、阔鼻型的鼻指数、低的鼻根指数和突颌型的齿槽面角.甑皮岩人头骨所表现的这些赤道人种特征在我国石器时代晚期人类头骨上,特别是柳江人头骨上都有表现.这一现象一方面表明甑皮岩新石器时代人类体质特征是我国旧石器时代晚期人类特征的延续,是继承和发展了我国旧石器时代晚期人类特征的结果.另一方面也显示了我国古人类的体质形成过程中有过外来人种包括赤道人种混杂的影响.这一事实是中国古人类发展模式的连续进化附带杂交学说的一个印证.

    作者:朱芳武;苏曲之;蒋葵;李坤 刊期: 2001年第03期

  • In our previous study, we found a new subdivision, which is mainly composed of fusiform neurons, in the rat striatum. This new subdivision is located at the caudal border of the striatum surrounding the rostral edge of the globus pallidus. This area was named “marginal division” based on its location. The somatodendritic morphology in the marginal division revealed by Nissl staining and PHA-L label exhibits ovoid to fusiform somata with their long axes dorsoventrally parallel to the border between the striatum and the globus pallidus. The fusiform neurons have two spiny primary dendrites emerging from the two poles of the cell bodies.

    作者: 刊期: 2001年第03期

  • 变异亨廷顿病蛋白凝聚物的分子生物学基础及选择性神经病理学

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  • 髌骨沟的应用解剖

    目的为全膝关节成形术重建下肢正确力线提供解剖学基础.方法在40根干性股骨标本上用金属丝标记解剖轴、机械轴、髁上轴、经髁轴和髌骨沟全长,拍摄正位、侧位和轴位X线片,观测髌骨沟的弧长和弧度,髌骨沟与4条基本轴线的角度.结果髌骨沟的弧长和弧度变化幅度分别为(20.6±1.8)(18.6~24.5)mm和115.4°±5.6°(108.6°~118.4°);髌骨沟和股骨的4条基本轴线的关系变化极大,变化范围在10.0°~16.5°,髌骨沟接近垂直干经上髁轴线.结论在设计全膝人工关节股骨假体部分时,可参考髁上轴来确定髌骨沟的位置,使髌股关节能大限度的匹配,减少术后并发症.

    作者:舒先涛;许本柯;刘兵 刊期: 2001年第03期

  • 蜗窗毗邻的解剖学观察

    人工耳蜗植入是目前开发重度聋及全聋患者听觉的有效方法,随着电子耳蜗元件的国产化,必将有众多的患者从中受益,人工耳蜗植入手术也必将在具备一定技术条件的更基层的医院得到开展.该手术的关键步骤为开放面神经隐窝,暴露后鼓室寻找蜗窗,打开鼓阶,将电极植入鼓阶.所以蜗窗的寻找较为重要,为此,我们在30例颞骨标本上进行了蜗窗及其毗邻关系的解剖学观察.1 材料与方法运用分离成人颞骨标本30例(左16例,右14例).测量工具:制图用二脚规,游标卡尺(精确度0.02mm),自制带芯探针(由静脉穿刺针改制).沿茎突根部面神经管口外侧,下颌结节内侧鼓鳞裂连线自下向上矢状位锯开颞骨.锯下的鼓室标本中有完整5壁者为合格,共计30(左16,右14)例.先观察蜗窗形态,再进行有关解剖数据测量.

    作者:杜修勇;钱继容;黄大元 刊期: 2001年第03期

  • 运动对大鼠额叶和纹状体一氧化氮合酶阳性细胞的影响

    目的研究运动对运动中枢神经型一氧化氮合酶阳性细胞的影响.方法将大鼠分为对照组和运动组,运动组大鼠游泳5d,用免疫组织化学方法检测额叶、纹状体一氧化氮合酶阳性细胞的变化.结果运动组额叶、纹状体一氧化氮合酶阳性细胞的染色比对照组深,运动组额叶阳性细胞数量平均每张切片为(7.2±1.9)个,比对照组(2.4±0.6)个明显增加(P<0.05),运动组纹状体阳性细胞数量平均每张切片为(35.0±7.2)个,也比对照组(8.2±1.3)个增加显著(P<0.01).结论运动增加了运动中枢一氧化氮合酶阳性细胞的表达.

    作者:潘三强;宿宝贵;韩辉;吕来清 刊期: 2001年第03期

  • 胚胎干细胞向表皮样干细胞分化体外条件的研究

    目的探索体外诱导胚胎干细胞分化为表皮样干细胞的佳条件,为研究其分化的调控机理及寻找新的皮肤组织工程种子细胞奠定基础.方法将小鼠胚胎干细胞与人羊膜共培养,以不同的羊膜铺布方式,分4个实验组:(1)羊膜上皮面向上铺布全孔底,(2)羊膜基底面向上铺放全孔底,(3)羊膜上皮面向上铺布半孔底,(4)羊膜基底面向上铺布半孔底,以未加羊膜为对照组,倒置显微镜下观察细胞的生长和形态分化,用抗β1整合素单克隆抗体免疫组化检测胚胎干细胞向表皮样干细胞的分化.结果培养4~5d后,实验组(3)中的ES细胞分化为表皮样干细胞,细胞呈多边形,体积增大,排列紧密,形成大面积细胞单层,而其他各实验组,ES细胞虽可分化为表皮样细胞,但呈集落生长,不形成细胞单层;对照组大量细胞死亡,形态各异.各实验组的细胞绝大多数呈现β1整合素阳性,而对照组未见β1整合素阳性细胞.结论与羊膜共培养可诱导胚胎干细胞分化为表皮样干细胞,羊膜上皮面向上铺布半孔底的效果佳.

    作者:张仁礼;李海标 刊期: 2001年第03期

解剖学研究杂志

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