Protalix生物治疗药公司宣布其阿利道酶α(alidornaseα)治疗肺囊肿性纤维化Ⅱ期临床试验获阳性结果.此药是植物细胞中表达、化学修饰的重组DNA酶,可抵抗肌动蛋白的抑制作用.Ⅱ期临床试验是28 d替换研究,入选16名先前用α链道酶(pulmozyme)治疗的囊肿性纤维化患者,2周清洗期后吸入阿利道酶α治疗肺囊肿性纤维化.结果显示,用药组患者肺功能明显改善,1 s强迫呼气量较基线增高3.4分;而小分子CFTR调节剂只增2.5分.痰中DNA标本分析表明,痰中DNA平均较基线时降低70%.体外研究证实,该药能显著抑制铜绿假单胞菌(PAE),使其克隆数减少50%.PAE感染是肺囊肿性纤维化患者发病和致命的首要原因.药代动力学研究表明,阿利道酶α不能吸收入血液循环,仍然保留在肺中.此药无严重副作用,只有轻度和暂时副作用.
作者： 刊期： 2017年第06期
5-氟尿嘧啶(5-FU)自1957年问世以来,已被广泛应用于胃肠、头、颈、胸和卵巢等部位恶性肿瘤的治疗.作为嘧啶类似物,5-FU通过抑制胸苷酸合成酶并将其代谢产物整合到DNA和RNA中发挥抗癌作用.5-FU单药或联合用药虽至今仍用于胃肠道恶性肿瘤的一线治疗,但因患者易对其产生耐药性而使总体有效率降低.5-FU化疗耐药可能源自于酶的异常、基因异常和肿瘤微环境异常等因素.本文对5-FU作用机制及其化疗耐药机制的研究进展做一综述.
作者：丁欣；陈国江 刊期： 2017年第06期
目的 通过添加亚硫酸钠、EDTA作稳定剂,吐温80作增溶剂,解决复方甘草口服溶液中吗啡含量不稳定问题,得到澄清、质量合格的制剂.方法 在复方甘草口服溶液原制备工艺中添加了稳定剂亚硫酸钠4 g、EDTA 0.6 g和增溶剂吐温803 g,调节pH值至8.0,用100 ml棕色聚酯瓶灌装,即得复方甘草口服溶液成品药液.结果 制剂澄清,质量合格,吗啡含量稳定.结论 该方法可行,工艺简单,制剂稳定,适合大规模生产.
作者：李海兵；谢彦兵；肖红兵；杨秀婷 刊期： 2017年第06期
脑部疾病化学药物治疗的关键是穿透血脑屏障(BBB).受体介导的胞吞转运是目前递送药物入脑应用广泛且较成熟的策略.在BBB和脑胶质瘤细胞上低密度脂蛋白受体相关蛋白-1(LRP-1)高表达,angiopep-2(ANG)可与LRP-1特异性结合实现脑靶向性,对脑肿瘤具有双级靶向效应,且靶向效率高于乳铁蛋白和转铁蛋白等靶向分子.本文介绍了ANG的结构与功能,及其在脑靶向制剂中的应用,为脑靶向制剂的研发提供依据,为脑部疾病的治疗提供参考.
作者：孙蓉；陈秋颖；刘振南；张其海；杨宜华 刊期： 2017年第06期
Aerie制药公司公布奈他地尔(netarsudil)滴眼液Ⅲ期临床试验的6个月安全性和疗效达标的头条结果.Ⅲ期临床Rocket 4试验总入选700名青光眼患者,为0.02%奈他地尔滴眼液1次/日与噻吗洛尔(timolol)滴眼液2次/日比较的非劣质性研究.90 d成功达到疗效主终点,眼内压降低明显,保持疗效4~6个月,6个月使用是安全的,与先前的3个月和12个月的资料一致.常见副作用是眼睑充血,75%为轻度.该试验的成功支持了2018年申报新药.临床前研究证实奈他地尔滴眼液靶向眼小梁网状结构,即主要的眼排液系统,可降浅层巩膜静脉压,并减少眼内液的生成.
作者： 刊期： 2017年第06期
目的 研究异绿原酸B(ICAB)对四氯化碳(CCl4)致小鼠急性肝损伤的保护作用.方法 建立CCl4诱导小鼠急性肝损伤实验模型并评价ICAB的保护作用,测定小鼠血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平和肝组织丙二醛(MDA)含量,以及超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性.采用HE染色对肝组织细胞形态进行观察;Western印迹法测定ICAB对肝损伤小鼠肝细胞中核因子E2相关因子2(Nrf2)、血红素氧合酶-1(HO-1)和醌氧化物还原酶1(NQO1)表达的影响.结果 ICAB各给药组(5、10和20 mg/kg)均可不同程度抑制CCl4所致小鼠血清ALT、AST和MDA的升高(P<0.01),ICAB高剂量组(20 mg/kg)明显提高肝细胞中SOD(P<0.01)和GSH-Px活性水平(P<0.05),降低MDA含量.同时,ICAB能改善CCl4造成的肝组织病理学损伤.此外,ICAB可促进Nrf2的表达及Nrf2的核转位,进而促进Nrf2下游靶蛋白HO-1和NQO1的表达.结论 ICAB对CCl4引起的小鼠急性肝损伤具有明显的保肝降酶作用,其作用机制可能与参与调节Nrf2信号通路、缓解氧化应激相关.
作者：刘鑫；徐小薇 刊期： 2017年第06期
目的 改进HIV整合酶抑制剂拉替拉韦的合成工艺.方法 以2-甲基-2-氨基丙腈盐酸盐为原料,经氯甲酸苄酯保护、胺肟化、迈克尔加成并克莱森重排闭环、N-甲基化、酯基酰胺化、羟基保护、钯碳甲酸体系氢化还原脱保护、和5-甲基呕恶二唑甲酰氯进行酰化反应后,不经处理直接水解脱保护得到拉替拉韦.结果 目标化合物和关键中间体结构均经过1H NMR、13C NMR和MS确证.总收率为19.45%.结论 本合成工艺操作简便、安全,易于生产出符合原料药质量标准的产品.
作者：张道旭；李超 刊期： 2017年第06期
NuvOx药业公司宣布FDA允许其氧治疗药NVX-108的研究性新药申请,开始治疗低氧性脑肿瘤成胶质细胞瘤患者的Ⅱ期临床试验.该药静脉注射给药可穿透血脑屏障,首先到达肺部收集氧,终到达低氧性组织,被动释放氧,减轻肿瘤的低氧状态,使肿瘤对放疗和化疗敏感.肿瘤低氧是许多肿瘤存在的一个问题.包括成胶质细胞瘤的低氧性肿瘤对放疗和某些化疗产生抵抗,而该药可增加肿瘤的氧水平改善上述治疗的有效性,更有效杀灭癌细胞,增加患者存活率.该公司开发的氧疗平台已进入有急性缺血性脑卒中的Ⅰb/Ⅱ期临床试验,另一个研究性新药申请允许进行镰刀状细胞危象Ⅰb期临床试验.
作者： 刊期： 2017年第06期
Tesaro公司宣布其靶向淋巴细胞活化基因-3( LAG-3)单克隆抗体TSR-033向FDA提交新药申请.该药是公司过去17个月中第3个免疫肿瘤学专利的新药申请.公司的免疫肿瘤学候选药物 TSR-033和TSR-042属程序性死亡1抗体(anti-PD-1).TSR-022属T淋巴细胞膜蛋白3抗体,均可成为多种肿瘤治疗方案的基础.2017年中计划开始TSR-033的Ⅰ期临床试验.
作者： 刊期： 2017年第06期
溴结构域和末端外结构域(BET)Bromodomain已成为可用于治疗癌症和其他人类疾病的新靶标.目前已发现了几类有效的选择性小分子BET Bromodomain抑制剂,且多种已处于临床开发中.临床前和临床数据已证明BET Bromodomain抑制剂有良好的前景,但也存在耐药性等潜在缺陷.目前人们正在尝试将具有不同作用机制的靶标与BET Bromodomain组合,开发基于多向药理学的BET Bromodomain抑制剂及降解剂.本文综述了激酶/BET小分子抑制剂、组蛋白去乙酰化酶/BET小分子抑制剂及BET蛋白降解剂,为后续针对BET蛋白更深入的研究提供思路.
作者：陈红丽；陈海芳；张智敏；陆涛；陈亚东 刊期： 2017年第06期
目的 建立橘皮竹茹汤中人参皂苷Rb1的含量测定方法,并采用该法测定10批橘皮竹茹汤中人参皂苷Rb1的含量,每批汤剂中各单味药均为不同批次药材.方法 采用Phenomenex Luna C18色谱柱,以乙腈-0.1%磷酸水溶液为流动相梯度洗脱,检测波长203 nm,柱温30℃,流速1.0 ml/min.结果 人参皂苷Rb1在5~500μg/ml范围内线性关系良好,平均回收率为95.5%,RSD为1.77%.结论 本法可准确地测定橘皮竹茹汤中人参皂苷Rb1含量,可用于橘皮竹茹汤的质量控制.
作者：曹泽峰；高松；孙磊；乔善义 刊期： 2017年第06期
目的 以明胶为主要原料,京尼平为交联剂,包载磺胺嘧啶银纳米晶体制备载药交联凝胶敷料,并探究其理化性质与释药特性.方法 球磨法制备AgSD纳米晶体,测定粒度及分散系数,透射电镜下观察晶体形貌,并采用超高效液相色谱(UPLC)法测定其6 h内相对累计溶出度;分别制备不同交联度载AgSD纳米晶体与粗粉凝胶敷料,测定溶出度,考察其溶出行为,扫描电镜下观察微观结构,并于6周后同法重复测定载药凝胶及纳米晶体混悬液各项性质,考察稳定性.结果 纳米化后的AgSD多分散系数为0.211,平均粒径267.8 nm,与粗粉相比6 h溶出度大大提高;载药凝胶释药速率与交联度呈负相关,且纳米晶体凝胶释药速率高于相同交联度粗粉凝胶,电镜观察药物晶体未受交联影响,6周后载药凝胶释药性及微观结构皆稳定,而混悬液晶体粒径增大,溶出速率下降.结论 新型载药凝胶敷料溶出良好,性质稳定,可为后续及相关研究提供参考.
作者：邵杰；许玉莲；王丽伟；郭代红 刊期： 2017年第06期
Ohr制药公司宣布修改正在进行的角鲨胺(squalamine)治疗湿性老年性黄斑病变(Wet-AMD)的临床试验,使疗效分析能在2017年底或2018年初完成.先前的Ⅱ期临床IMPACT试验证实使用角鲨胺有明显益处.正在进行的临床MAKO试验是多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究,入选200名Wet-AMD患者,角鲨胺或安慰剂每天2次,或每月1次雷尼珠单抗(ranibizamab,Lucentis).按时间表在9个月内测试疗效,主终点是视力测定.此次修改是为证实Ⅱ期临床试验角鲨胺治疗Wet-AMD的阳性结果.
作者： 刊期： 2017年第06期
目的 评价海参西洋参枸杞子口服液(HXGK)对免疫低下小鼠免疫功能的调节作用.方法 MTT法测试HXGK对小鼠RAW264.7单核巨噬细胞的毒性,比色法检测RAW264.7细胞吞噬中性红能力.体内实验采用免疫低下小鼠模型(注射地塞米松造模),实验设正常对照组、模型组、阳性药左旋咪唑25 mg/kg组和HXGK 5、10、20 ml/kg给药组;除正常对照组以外,其余各组在分组当日及其后每隔1 d腹腔注射地塞米松40 mg/kg 1次,共注射5次;在首次注射地塞米松后次日开始每日灌胃给药,正常对照组和模型对照组给予生理盐水,共给21 d,其后测定小鼠碳粒廓清指数、脾指数和胸腺指数、外周血白细胞和淋巴细胞数及IgA和IgG含量.结果 与空白组相比,HXGK在100倍稀释和20倍稀释剂量下将RAW264.7细胞吞噬指数从1.00分别提高到1.12和1.32(均为P<0.01);在免疫力低下小鼠体内实验中,与模型组相比,HXGK 5、10、20 ml/kg剂量组小鼠的吞噬指数分别增强1.8(P<0.01)、1.5和1.7倍(均为P<0.05),脾指数从1.60分别恢复到2.96、2.56(均为P<0.01)和2.32(P<0.05),胸腺指数从1.31分别恢复到1.46、1.59和1.71(均为P<0.05),外周血白细胞数分别提高1.32、1.75和1.46倍(均为P<0.05),淋巴细胞数分别提高约16、20和19倍(均为P<0.01),血中抗体IgG含量分别提高约19%、57%(P<0.01)和64%(P<0.05),IgA含量分别提高约65%(P<0.01)、47%(P<0.05)和44%(P<0.01).结论 HXGK对免疫低下小鼠的免疫功能有显著增强作用.
作者：邹圣灿；付中国；蔡兵 刊期： 2017年第06期
心脑血管疾病严重威胁人类生命健康,包括脑梗死、脑出血、脑血管痉挛和心肌梗死等,其发病率、致残率和死亡率均较高.中医认为其基本发病机制是气血失衡,可通过益气活血来改善病证.黄芪配伍丹参适宜于气虚血瘀证,可有效改善心脑血管疾病.本文围绕近年来黄芪、丹参及其配伍在治疗心脑血管疾病方面的应用展开论述,为开发新的抗心脑血管疾病用药提供参考依据.
作者：程敏；梁旭华；赵艳艳；张小斌；陈书存 刊期： 2017年第06期
盐野义公司公布其头孢地尔(cefiderocol),一种铁素头孢菌素抗革兰阴性菌对黏菌素和碳青酶烯耐药的铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、肠杆菌属和嗜麦芽寡养单胞菌的首次临床有效性试验和体外试验结果.首次临床APEKS*-cUTI研究是多国、多中心、双盲、随机试验,该药治疗尿路感染患者,主终点是临床治愈和微生物根除.头孢地尔组(A组)72.6%(183/252)患者达到主终点,亚胺培南/西司他丁钠组(B组)54.6%(65/119)患者达到主终点.出现严重副作用,A组为4.7%,B组为8.1%.体外实验结果,头孢地尔对欧洲临床分离得到4966革兰阴性菌株的MIC90为1 mg/L;对全球1873菌株高碳青酶烯耐药革兰阴性菌的MIC90为4 mg/L,而与之相比较的头孢他啶-阿维巴坦(ceftazidime-avibactam)、头孢络扎-三唑巴坦(ceftolozane-tazobactam)和黏菌素(colistin)的MIC90分别为>64、>64和>8 mg/L.头孢地尔对嗜麦芽寡养单胞菌的MIC50/MIC90分别为0.063/0.25 mg/L.
作者： 刊期： 2017年第06期
艾伯维(AbbVie)公司宣布Ⅱb期临床试验吃恶拉戈利(elagolix)伍用炔雌醇炔诺酮醋酸酯治疗子宫平滑肌瘤妇女的重度月经出血,治疗6个月达到主终点,明显降低重度月经出血量,经血量用碱性血红素法测定.Ⅱb期临床M12-813试验是24周、多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组研究.入选567名18~51岁的停经前子宫平滑肌瘤妇女,美国和加拿大等国的100个医疗点参与.2个同期组,吃恶拉戈利300 mg每天2次组和600 mg每天1次组.常见副作用是潮热、头痛和失眠.伍用炔雌醇炔诺酮醋酸酯潮热副作用减少,伍用也减轻单药吃恶拉戈利的降骨密度作用.未见子宫内膜异常.子宫平滑肌瘤是子宫非癌性、有激素反应的肌肉组织肿瘤.50岁妇女中发生率为20%~80%.子宫平滑肌瘤患者有的无症状,有的可出现重度月经出血、痛经、阴道出血、贫血、腹背痛、多尿、便秘、直肠痛和怀孕困难,该病治疗有多种选择,包括子宫切除、肌瘤切除、子宫内膜切除和子宫动脉结扎,以及口服避孕药、孕激素、选择性孕酮受体调节剂和GnRH激动剂等.
作者： 刊期： 2017年第06期
目的 基于前期发现的活性苗头化合物,设计合成不同长度烷基链取代的刺槐素烷基酰胺衍生物,并进行构效关系分析,以提高刺槐素的体内镇痛活性,发现新的天然来源药物活性先导物.方法 以芹菜素为起始原料,经3步反应合成刺槐素,再与溴代烷基酰胺缩合,得到7位取代的目标化合物刺槐素和化合物5a~5d;采用醋酸扭体法评价目标化合物的体内镇痛活性.结果与结论 新的烷基酰胺取代的刺槐素衍生物5b和5c,显示了强于临床常用药双氯芬酸的镇痛活性,可作为新的镇痛药物活性先导物.
作者：李艳杰；李菁；樊士勇；李梦华；周媛媛；仲伯华；史卫国 刊期： 2017年第06期
目的 设计合成新型2-吲哚酮类c-Met激酶抑制剂.方法 以c-Met激酶抑制剂SU11274为先导化合物,利用生物电子等排原理设计出系列2-吲哚酮类衍生物.以2-吲哚酮为起始原料,先后经历与氯磺酸的氯磺酰化、与3的磺酰胺化、与6a~6h,7a~7h和4a~4b的缩合反应制得目标产物10a~10r,并测定它们对c-Met激酶和MCF-7细胞增殖的抑制活性.结果与结论 成功合成了设计的18个2-吲哚酮类化合物,产物结构经1H NMR和ESI-MS确证.部分化合物显示出一定的c-Met激酶和MCF-7细胞增殖抑制活性.对目标产物进行了初步构效关系分析,为该类化合物进一步的结构优化奠定了基础.
作者：张首国；王洁颖；颜海燕；彭涛；温晓雪；王刚；孙云波；刘曙晨；王林 刊期： 2017年第06期
目的 制备盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂并考察制剂的纤毛毒性和体内药代动力学行为.方法 考察盐酸纳洛酮在不同pH溶液中的稳定性,不同吸收促进剂对盐酸纳洛酮的促渗透效果,筛选出适宜的处方;以离体蟾蜍上颚黏膜表面纤毛的相对运动百分率评价盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂的纤毛毒性;考察盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂在大鼠体内的药代动力学行为.结果盐酸纳洛酮溶液在pH3.5~5.5范围内稳定,0.2%乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)促渗透效果好;盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂的纤毛毒性小且可恢复;盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂起效快,在大鼠体内的生物利用度与肌肉注射相当.结论 本文制备的鼻腔喷雾剂体外性质稳定可控,纤毛毒性小,起效快,生物利用度高,具有较好的应用前景.
作者：杨鹏；李琬晴；李迎；孙建绪；张慧；高静；印晓星；郑爱萍 刊期： 2017年第06期
国际药学研究杂志
主管:军事医学科学院
主办：军事医学科学院毒物药物研究所，中国药学会
