姜波；刘伟；金晓玲；王长虹
目的：利用差异蛋白质组学及生物信息学等技术方法，探讨外源Bt基因的导入对大米表达蛋白质组的影响，深化转基因大米在蛋白质组学方面的研究。方法在转基因大米“华恢1号”和亲本大米“明恢63”样品中提取大米总蛋白，通过二维聚丙烯酰胺凝胶电泳（2D-PAGE）实验方法，得到相应的蛋白质组2D-PAGE谱，再选择差异明显的蛋白质点进行质谱鉴定及生物信息学分析。结果对转Bt（cry1Ab/1Ac）基因大米和亲本大米2D-PAGE图谱的蛋白质点进行了对比匹配，识别出明显的差异蛋白质点28个，以亲本大米为参照，转Bt基因大米相对高表达的18个，相对低表达的10个；选择转基因大米凝胶上的差异蛋白质点进行了质谱鉴定和生物信息学检索，发现差异蛋白质主要参与能量代谢，蛋白质合成、氧化还原和应激响应等生物过程。结论转Bt基因“华恢1号”及其亲本大米“明恢63”表达的蛋白质组存在一定差异，但未发现这些差异蛋白质具有抗营养性和致敏性，也未发现新蛋白和毒蛋白的表达。
作者：程娟献；夏晴；桑志红；毛劼；王心正；董方霆；何昆 刊期： 2016年第04期
安进公司宣布预防慢性偏头痛药厄瑞奴单抗（erenumab，AMG 334）的全球Ⅱ期临床试验达到主终点，明显减少每月偏头痛天数。该药是全人源单抗靶向降钙素基因相关肽受体，减少传送失能性疼痛信号。全球Ⅱ期临床20120295试验是随机、12周、双盲、安慰剂对照的研究，评价该药治疗慢性偏头痛的安全性和疗效，667名患者按3∶2∶2比例分别皮下注射每月1次、安慰剂70或140 mg该药。主终点是治疗12周后，9～12周每月偏头痛天数与基线比较的改变，次终点为偏头痛天数较基线减少50%及较基线用止痛药天数的改变，累计每月偏头痛小时数较基线时的改变。结果显示，安慰剂组偏头痛较基线减少4.2 d，用药组较基线减少6.6 d。美国约有300万～700万慢性偏头痛患者，每月头痛＞15 d，其中头痛＞8 d患者多是由于偏头痛引起。
作者： 刊期： 2016年第04期
目的：系统评价阿奇霉素对比阿莫西林-克拉维酸治疗儿童部分急性呼吸道感染临床疗效与安全性。方法计算机检索PubMed、EMBase、Medline、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库，检索起止时间均从建库至2016年2月，收集阿奇霉素与阿莫西林-克拉维酸治疗儿童急性呼吸道感染临床疗效与安全性的随机对照试验（RCT），提取资料并对文献进行质量评价，采用RevMan5.2统计软件进行Meta分析。结果临床疗效评价共纳入20项RCT，合计4980例儿童患者。Meta分析结果显示，两组临床治愈率比较差异有统计学意义〔OR=0.78，95%CI（0.65，0.93），P=0.007〕，阿奇霉素在治疗部分小儿细菌性呼吸道感染方面的疗效显著优于阿莫西林-克拉维酸。其中在治疗急性中耳炎等上呼吸道感染方面，两组临床治愈率比较差异有统计学意义〔OR=0.75，95%CI（0.62，0.91），P=0.003〕，阿奇霉素疗效显著优于阿莫西林-克拉维酸；在治疗社区获得性肺炎等下呼吸道感染方面，两组临床治愈率比较差异无统计学意义〔OR=1.20，95%CI（0.62，2.33），P=0.58〕，两药疗效相当。安全性评价共纳入13项RCT，合计3474例儿童患者。Meta分析结果显示，两组不良反应发生率比较差异有统计学意义〔OR=0.49，95%CI（0.40，0.60），P＜0.00001〕。结论 Meta分析结果显示，整体上，阿奇霉素在治疗部分儿童细菌性呼吸道感染方面疗效和安全性优于阿莫西林-克拉维酸。
作者：王培香；印亚双；陈月；李文静；张啸；冯婉玉 刊期： 2016年第04期
目的：应用Fisher成分分析法（FCA）对瓜蒌及其炮制品的类别进行分析。方法采用HPLC-PDAD建立瓜蒌及其炮制品的指纹图谱，以槲皮素为内参峰进行数字化处理，得到瓜蒌及其炮制品的标准指纹图谱。以FCA提取瓜蒌及其炮制品标准指纹图谱中的化学信息，进行质量模式分类，并与标准指纹图谱及主成分分类模式进行对比。结果 FCA能准确地将瓜蒌及其炮制品分为2类。结论采用FCA成分分析法可提取指纹图谱中隐含的化学信息，进行准确的类别分析。
作者：邹纯才；鄢海燕 刊期： 2016年第04期
目的：制备棕榈酸帕利哌酮注射液，建立该注射液释放度的检测方法，并进行方法学验证。方法湿磨法制备本品，采用高效液相色谱法建立释放度检测方法并进行方法学验证。结果自制制剂的平均粒径约为1μm，透射电镜下观察为不规则块状；所建立的释放度检测方法的精密度为1.5%，回收率为100.70%，稳定性RSD为0.33%。3批自制制剂的体外平均释放分别为：1.5 min 8.00%、20 min 62.26%、45 min 85.44%。结论所制备缓释注射液的粒度分布和释放度与原研制剂一致，释放度检查法简单、灵敏、准确，可有效监控本品的质量，3批制剂平均释放度均在质量标准范围之内。
作者：付伟；孙建绪；张慧；李迎；郭飞；郑爱萍 刊期： 2016年第04期
儿童用药的安全性与风险评估已成为近年来药物研发与监管工作中的热点。目前针对儿童用药的临床前安全评价工作的缺失导致临床不合理用药问题突出，为儿童用药埋下了安全隐患，严重威胁了儿童群体的健康与生命安全。因此，各国政府纷纷制定了相关法规政策进行规范管控。在临床前研究方面，由于幼龄动物与儿童的发育进程近似，近年来欧美国家开展了一系列幼龄动物实验并不断完善指导原则，逐渐能有效地预测药物对儿童的毒性影响，推动了儿童药物研发。本文从儿童药物研发所面临的难题，儿童与成人的生理差别，特别是开展幼龄动物临床前安全评价实验的重要性与关注点等方面进行详细的分析说明，以期对中国儿童药物安全评价工作提供参考依据。
作者：井潇；高杰；吴纯启；王茜莎；王全军 刊期： 2016年第04期
辉瑞公司降脂药前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（PCSK9i）bococizumab，与低密度脂蛋白胆固醇的清除有关。bococizumab的临床SPIRE研究，包括6个降血脂Ⅲ期临床试验，总入选32000名患者。此次是第二个Ⅲ期临床SPIRE-AI试验，为12周、双盲、安慰剂对照、随机、平行组、多中心临床研究，299名高血脂接受他汀药物治疗，均为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C ）≥70 mg/dl者。共设bococizumab75 mg和150 mg的预充笔皮下给药两组，共主终点包括12周空腹时LDL-C水平和递药系统的成功率。治疗12周，与安慰剂组比较，患者预充笔操作完全成功，低密度脂蛋白胆固醇水平较基线时明显降低。此药耐受良好，患者一般是安全的。公司还将进行2项Ⅲ期临床对bococizumab降低高危患者心血管病发病率情况进行研究。
作者： 刊期： 2016年第04期
作为抗肿瘤药的全新设计策略，抗体药物偶联物是近年来广受关注的研究热点。2013年，阿多曲妥珠单抗依酯（ado trastuzumab emtansine，T-DM1，Kadcyla）成功上市，为耐曲妥珠单抗的HER2+晚期乳腺癌患者的二线治疗提供了全新的解决方案。基于该药优异的临床表现和HER2在多种肿瘤中的高表达，罗氏公司进一步尝试拓展其用于HER2+乳腺癌各线治疗和早期乳腺癌的新辅助治疗，以及胃癌和非小细胞肺癌的治疗。总体来说，结果有喜有忧，包括其二线用药地位进一步确立，但肿瘤异质性等因素仍带来极大挑战。本文综述了Kadcyla在机制及临床方面的研究进展。
作者：李静；王彦明；钟武；周辛波；李松 刊期： 2016年第04期
目的：采用液相共沉淀法制备吉西他滨磁靶向纳米粒，探索制备过程中的一些条件。方法观察不同搅拌速度、Fe3+/Fe2+比、pH、温度对四氧化三铁（Fe3O4）纳米粉的影响以及乳化水相/油相、超声时间、固化温度对磁靶向纳米粒的影响。结果制备Fe3O4纳米粉采用条件如下：800 r/min的搅拌速度、1.7∶1的Fe3+/Fe2+比、pH9、反应温度60℃，以及采用5∶40的水相/油相比、10 min的超声时间、100℃的固化温度。结论制备的Fe3O4纳米粉粒径小，纯度高，无团聚现象，制备的吉西他滨磁靶向纳米粒稳定性好。
作者：刘卫；薛克营；柯明耀；吴雪梅；赵年贵；林岩；沈杰芳 刊期： 2016年第04期
本文以《WHO儿童基本药物标准清单（2015年版）》和“《国家基本药物目录（2012年版）》中儿童可用药物清单”为研究对象，定量分析两目录药物品种、剂型、规格和用药信息，得知中国目录中儿童可用药物数量与WHO基本持平，药物规格更符合儿童需求，但儿童适宜剂型较少，儿童用药体质量限制、可联合用药和可替代药物信息标识较少。建议加强儿童药物剂型的研发，从根本上解决儿童适宜药物的短缺问题；完善药物临床试验，为儿童用药提供循证医学证据支持；适应儿童基本医疗卫生服务需求，制订中国儿童基本药物目录。
作者：陈永法；卞云云 刊期： 2016年第04期
Aerie制药公司宣布0.02%奈他地尔（netarsudil，Rhopressa）滴眼液的Ⅲ期临床Rocket 4试验已完成患者的入选工作，该药是Rho激酶和去甲肾上腺素转运体抑制剂，靶向眼小梁网，增加灌注，是眼内主要的排液机制，也可降低巩膜外静脉压及眼内液的产生。入选眼内压基线达到30 mmHg的700名青光眼患者进行90 d的药效试验，每日1次用药，与每日2次噻吗洛尔比较的非劣质性研究。在第2、第6周和90 d时每天3次（8、10和16时）测定眼内压确定主终点，在4、5和6个月相同时间点测定眼内压确定次终点。主终点是眼内压＞20 mmHg且＜25 mmHg，次终点是6个月时眼内压＞20 mmHg且＜27 mmHg。预期今年4季度获中间结果，2017年下半年向欧盟申报新药。
作者： 刊期： 2016年第04期
目的：建立一种LC-MS/MS法用于定量检测恩格列净原料药中杂质X（简称EPLZ-X）的含量。方法采用Thermo BDS C18（4.6 mm ×100 mm，2.4μm）色谱柱，以乙腈-水（75∶25，V/V）为流动相，流速0.7 ml/min。质谱扫描方式选用正离子模式，用于定量的多反应监测（MRM）离子对为m/z 785→m/z 475（CE为43 V）和m/z 785→m/z 418（CE为50 V）。结果在0.5~100.6 ng/ml范围内线性关系良好，低、中和高浓度质控样品的日内精密度分别为5.9%、5.4%和7.9%。日间精密度分别为6.3%、11.8%和10.7%，加样回收率分别为105.1%、109.8%、102.6%，低定量下限为0.5 ng/ml。结论使用此法成功测定了3批原料药中该杂质的含量，均符合要求（不得超过60×10-6 g）。本法专属性强，灵敏度高，可用于其他批次样品的分析。
作者：周浩；孟繁华；孙磊；乔善义；张国刚 刊期： 2016年第04期
辉瑞公司宣布劳拉替尼（lorlatinib，PF-06463922）的Ⅰ/Ⅱ期临床试验的新数据。该药是新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂。研究显示，ALK或ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌患者，包括脑转移者，对该药有临床治疗反应。此资料已在52届美国临床肿瘤学协会年会上发表。Ⅰ期临床试验中患者未用药治疗或使用过≥1种酪氨酸激酶抑制剂而病情加重者经该药剂量递增治疗后，总有效反应率46%（3名完全有效，16名部分有效）。平均无病情加重存活时间11.4个月，脑转移癌体积减小。Ⅰ期试验时患者每晶1～2次连续给药，主要目标是确定大耐受剂量，推荐Ⅱ期临床试验剂量。患者用药剂量水平在10～200 mg，推荐Ⅱ期临床试验剂量为每日100 mg 1次。常见不良反应有血胆固醇过多（69%）和外周水肿（37%）。进行中的Ⅱ期临床试验总入选患者240名。
作者： 刊期： 2016年第04期
目的：系统评价黄芪治疗新生儿缺血缺氧性脑病（HIE）的疗效和安全性。方法计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Cochrane对照试验数据库、EMBASE中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据库，全面收集黄芪治疗HIE的随机对照试验（RCT），根据Cochrane协作网系统评价的方法进行评价。结果共纳入13项研究（1031名患者），其中11项研究为空白对照，2项为阳性对照。无随访12个月后病死率或致残率的研究报道，仅1项研究比较了黄芪组和空白对照组在治疗期末降低HIE病死率的疗效，Meta分析结果显示，两组差异无统计学意义〔RR=0.33，95%CI（0.04，3.07）， P=0.33〕。7项研究（n=597）评价了黄芪组和空白对照组治疗HIE的有效率，Meta分析结果显示，两组差异有统计学意义〔RR=1.22，95%CI（1.07，1.39），I2=48%，P=0.33〕。3项研究（n=163）比较了黄芪组和空白对照组在改善第7天（NBNA）分值的疗效，Meta分析结果显示，两组差异有统计学意义〔MD=5.37，95%CI（1.46，9.27），I2=89%，P=0.007〕。2项研究（n=111）比较了黄芪组和空白对照组在改善第10天NBNA分值的疗效，Meta分析结果显示，两组差异有统计学意义〔MD=2.03，95%CI（1.37，2.69），I2=0，P＜0.00001〕。未见严重不良反应报道。结论基于当前的研究证据，因研究质量及研究样本的局限性，尚不足以推荐黄芪在治疗新生儿HIE中的应用，其长期疗效和安全性尚需远期高质量的研究证实。
作者：杨春松；林芸竹；张思思；杨亚亚；沈红欣；张伶俐 刊期： 2016年第04期
儿童用药问题一直是世界各国面临的难题，其中重要的两个问题是缺少儿童适用的药品剂型规格，以及缺乏儿童使用药物的安全性及有效性数据。如何激励药品研发生产企业生产适宜儿童使用的药品品种、规格和剂型，引导药品生产厂家获得儿童用药数据，是儿童用药当前主要的工作。本文通过参考国内外文献，系统介绍了美国、欧盟、日本等国家和地区鼓励儿童用药研发的政策和措施，包括儿童用药相关法案、儿童用药相关机构的组成及功能、对儿童用药研发的激励措施、对儿童用药数据研究的强制措施以及对儿童用药研究的帮扶举措。同时梳理了中国近年来儿童用药研发的相关举措，为进一步完善中国相关制度提供参考。
作者：张雅慧；闫根全；张文；张鉴 刊期： 2016年第04期
利巴韦林为人工合成的核苷类抗病毒药，体外具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲型肝炎病毒、腺病毒等多种病毒生长的作用，其机制不全清楚。本文通过检索万方医学网、中国医院数字图书馆、医知网、中美两国食品药品监督管理相关网站数据库（CFDA、FDA、DailyMed）和中国药品注册数据库等，了解当前利巴韦林的药品信息及临床应用现状；根据国内外利巴韦林的药品信息及报道的儿童临床应用情况，结合我院儿科临床应用的现状，对其安全性进行评价，促进其合理应用，并对中国利巴韦林制剂的规范化管理提出建议。
作者：赵瑞玲；毛秀娣；张丽锋 刊期： 2016年第04期
一般来说，多发性硬化（MS）的病理改变以中枢白质病变为主，然而，由于MS患者出现的认知功能障碍等临床表现无法完全用白质病变来解释，因此MS患者中枢灰质损伤日益受到重视。高场强磁共振成像技术（MRI）的发展使得能在患者出现临床症状的同时清晰地观察其灰质病变，但患者临床症状与中枢灰质（特别是皮质）病变之间的相关性仍需深入研究。因此，本文将对MS疾病进程中患者中枢灰质损伤与临床症状（主要包括认知障碍和癫痫等）的关系做一综述。
作者：苌浩晓；陈光亮；尹琳琳 刊期： 2016年第04期
长期以来，儿科治疗被认为是“孤儿领域”。儿科治疗中经常出现超说明书使用药物，增加了治疗无效或发生毒性反应的风险。儿童（尤其是婴幼儿）药代动力学（PK）研究中面临许多天然存在的挑战，包括知情同意率低、可用于PK研究的血量少、采血困难、微量灵敏的分析手段有限、科学先进的拟合模型较少等。目前可获得的影响药物吸收、分布、代谢和排泄过程的各发育阶段儿童的生理因素仍十分有限。为应对这些挑战，迫切需要以创新思维开发适合这一脆弱群体的有效试验方案设计。本文总结近的文献报道，综述各种用于描述儿童药物PK特征的风险小化方法。微量采样、稀疏采样、再利用采样（机会性采样）、干血斑采样和非血基质采样等策略逐渐应用于幼儿。自上而下的群体PK模型适用于稀疏样品的统计分析；自下而上的PBPK模型提供了药物处置内在规律的认识，但二者都需要更全面的确证。充分理解现有的技术和模型的优势和劣势，有助于提高儿童PK研究方案设计的创新性和科学性。
作者：王晓玲；张天宏 刊期： 2016年第04期
治疗先锋生物制药公司宣布其TD-1473，口服靶向胃肠道的泛雅努斯（pan-Janus）激酶抑制剂Ⅰ期临床试验获阳性结果。Ⅰ期临床试验是随机、双盲、安慰剂对照，单一或多剂量递增研究，对健康受试者的生命体征、心电图、血液学检查均未发现有临床意义的变化。研究资料显示，该药一般是安全的，单剂1000 mg，300 mg/d，14 d，均耐受良好。未见严重不良反应，只有轻短副作用，不必要停药。临床前结肠炎模型评价该药和托法替尼（tofacitinib）的效果，两药均明显减轻疾病，前者用药量较小，且不减少全身免疫细胞数。基于这些试验结果，公司倾向于2016年后期开始Ⅰb期临床试验，进行其治疗溃疡性结肠炎的研究。
作者： 刊期： 2016年第04期
英诺维欧制药和GeneOne生命科学两家公司宣布其研发的寨卡DNA疫苗（GLS-5700）在美国获得批准，开始Ⅰ期临床试验，评价该疫苗预防人寨卡病毒感染。临床前研究表明，此种合成疫苗在大、小动物模型上可引起持续的抗体和T淋巴细胞反应，证明其可预防有害的病原体感染。两家公司曾开发临床使用的埃博拉病毒和中东呼吸综合征冠状病毒疫苗。此次Ⅰ期临床是开放剂量系列研究，40名健康受试者用公司的DNA皮内递药装置给予该疫苗，评价其安全性、耐受性和免疫性。寨卡病毒由伊蚊叮咬或通过性传播感染，常见感染症状是发热、关节痛和结膜炎，尤为严重的是其与出生缺陷小头症有关，为妊娠时感染病毒引起。寨卡病毒也与四肢肌肉无力的格林-巴利综合征有关。蚊媒寨卡病毒影响在扩大，至2016年5月已有58个国家和地区报道了此种病例。
作者： 刊期： 2016年第04期
国际药学研究杂志
主管:军事医学科学院
主办：军事医学科学院毒物药物研究所，中国药学会
