目的：优化多西他赛（docetaxel，DTX）纳米泡处方和工艺，并考察其性质。方法用Langmuir膜天平筛选成膜材料单甲氧基聚乙二醇-聚（乳酸羟基乙酸）共聚物（mPEG-PLGA）与不同膜稳定剂的佳比例。以沸点为29.5℃的全氟戊烷为有机相，采用注入法制备mPEG-PLGA包裹DTX的纳米胶束，加入全氟戊烷后可形成纳米乳。考察纳米乳的处方工艺、及其形成纳米泡的条件。采用MTT法考察DTX纳米泡的MCF-7细胞毒性。结果成膜材料佳比例为mPEG-PLGA∶司盘20=10∶1（摩尔比），形成的膜弹性好，可耐受温度和超声。DTX纳米泡有明显的温度和超声敏感性。随温度升高粒径逐渐增大；温度降低粒径减小。在超声作用下，纳米泡先发生合并，粒径变大，随后略有减小。DTX纳米泡有显著的MCF-7细胞毒作用，呈剂量依赖性。结论 DTX纳米泡有望成为肿瘤靶向超声触发释药新制剂。
作者：李欣；丁亚琼；丁晶；杜丽娜；金义光 刊期： 2016年第05期
自噬是细胞为应对内外环境压力变化而出现的一种正常反应，是细胞内物质成分被溶酶体降解的过程。近年来研究发现，自噬在糖尿病肾病（DN）的发生发展中起着重要作用，是DN治疗的潜在靶点，与肾足细胞的生长发育和生理病理活动密切相关，是一种细胞的自我保护机制，调控自噬相关信号通路可影响DN发生发展。因此，本文就DN的发病机制、自噬在肾固有细胞中的作用以及调控自噬相关信号通路对糖尿病肾病发生发展的影响等方面进行综述。
作者：郑元慧；高丽辉；李玲 刊期： 2016年第05期
礼来公司宣布在Ⅲ期临床MONARCH 2试验预先计划的中期分析后，数据监查委员会推荐研究可继续，不必修改药物有效标准。此试验比较了阿贝环利（abemaciclib）加用氟维司群（fluvestrant）组和安慰剂加用氟维司群组治疗妇女激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期或转移性乳腺癌的安全性和疗效。为双盲试验，全球有132个医疗点参与，入选的669名乳腺癌患者随机分到该药加用氟维司群组和安慰剂加用氟维司群组，按连续给药时间表每12 h给药1次，直至疾病加重。患者可伍用内分泌治疗，但不能伍用化疗。主终点是无病情加重存活期。试验将进行到2017年上半年，完成终分析、总存活率和安全性资料。阿贝环利是口服细胞周期抑制剂，通过抑制周期蛋白依赖性蛋白激酶（CDK）4和CDK 6而阻断癌细胞生长。
作者： 刊期： 2016年第05期
目的：设计并合成新型的吡咯并吡啶类整合酶抑制剂。方法利用生物电子等排和分子对接方法，以已上市药物雷特格韦作为前体设计了一系列吡咯并吡啶类整合酶抑制剂（6a~6t），通过全合成方法得到目标产物，并测定这些化合物对整合酶3′加工抑制活性。结果成功合成了所设计的吡咯并吡啶类化合物，产物结构经过1H NMR、13C NMR和高分辨质谱确证。部分化合物都显示出一定的整合酶3′加工抑制活性，同时对特定化合物进行了分子对接及结合能量的分析。结论通过分子对接的方法对目标产物进行了构效关系的分析，阐明了该类化合物的作用机制，并为该类化合物的继续优化奠定了基础。
作者：剧仑；毛志杰；王小利；刘伟；曾程初；胡利明 刊期： 2016年第05期
经典瞬时受体电位通道C亚族（canonical transient receptor potential，TRPC）通道是细胞膜上的一种非电压门控性阳离子通道，广泛表达于心血管系统。胞质内Ca2+参与许多生命活动过程，其稳态对维持机体正常生理功能具有重大意义。几乎所有TRPC通道都能非选择性地渗透Ca2+。当TRPC基因突变或过度表达引起Ca2+内流变化，常造成一些心血管系统细胞基本功能的紊乱，参与相关疾病的病理生理过程。本文着重对TRPC通道在高血压、肺动脉高压、心肌肥厚、动脉粥样硬化和心律失常等心血管疾病中的作用新进展及可能的疾病治疗靶点进行综述。
作者：刘慧霞；肖雄；刘笑笑；沈括；李小强 刊期： 2016年第05期
网络构建技术是网络药理学研究中的基础技术，也是核心技术。通过整合来源于实验、数据库和计算预测等的包含药物、疾病及生物分子等在内的用于网络构建的相关数据，采用复杂网络构建技术进行药物作用相关、疾病相关和生物分子相关的网络模型构建，尤其对于以阿尔茨海默病为代表的复杂疾病分子网络的构建，为进一步重要靶标的辨识、发病机制和药物作用机制的阐释、指导药物开发，以及药物重定位等打下基础。本文就网络药理学研究相关的药物组网络、疾病组网络和分子相互作用组网络等的构建及其可视化技术进行综述。
作者：周文霞；王同兴；程肖蕊；韩露；张永祥 刊期： 2016年第05期
Shire公司的干眼病治疗药立他司特（lifitegrast）获FDA批准，它是白细胞功能相关抗原1（leukocyte func?tion-associated antigen-1，LFA-1）、细胞间黏附分子-1（intracellular adhesion mdecule-1，ICAM-1）抑制剂。干眼病患者的角膜和眼结膜的ICAM-1过表达，致T细胞激活迁移向靶组织。FDA批准是基于4次12周的随机、多中心、双盲、赋形剂对照的研究结果，1181名干眼病患者，按1∶1随机分到用药组或赋形剂组2次/日，研究期间不得使用人工眼泪。视觉模拟评分法（EDS；0～100分）确定干眼的不适程度，用角膜下染色评分（ICSS；0～4分）测定干眼体征。治疗2周时EDS得分有改善，6周时EDS得分有较大降低，用药组在12周时ICSS改善较显著。此药的不良反应有眼局部刺激、味觉障碍和视力减退。
作者：黄世杰 刊期： 2016年第05期
阿斯利康公司宣布更新其MEK 1/2抑制剂司美替尼（selumetinib）伍用多西他赛治疗KRAS突变阳性、局部晚期或转移性非小细胞肺癌的Ⅲ期临床SELECT-1试验资料。该试验是国际性、随机、双盲、安慰剂对照研究，有200个中心参与，入选510名非小细胞肺癌患者，口服该药75 mg，2次/日，伍用多西他赛，静脉注射75 mg/m2，每21天给药1次。结果显示，试验未达到主终点，未见病情加重存活改善，对次终点总存活也无明显影响。
作者：黄世杰 刊期： 2016年第05期
目的：建立高效液相色谱法测定并比较苗药夜关门不同部位（根、老枝、嫩枝、叶、种子）的槲皮素含量，并建立指纹图谱。方法采用HPLC法测定其槲皮素含量，建立药材指纹图谱共有模式。结果夜关门药材中不同部位中槲皮素的含量差别较大，槲皮素含量高的是种子，其次是嫩枝、叶和老枝，根含量较低；HPLC指纹图谱相似度差异较大，药材相似度均＞0.95，不同部位相似度根、老枝、嫩枝均＜0.85，叶、种子均＜0.60。结论建议将其药用部位根、老枝、嫩枝、叶、种子分开使用，为提高临床疗效和合理开发利用夜关门药材资源提供科学依据。
作者：冯华；刘英波；刘亮；潘年松；周德权 刊期： 2016年第05期
抗辐射药是指可预防射线对人体的损伤，减轻放射病的临床症状，并促进及早恢复的药物。随着放疗在恶性肿瘤患者治疗中的广泛应用，放疗用抗辐射药的作用越发重要。传统的抗辐射药有自由基清除剂、超氧化物歧化酶及其类似物、氮氧化物类、天然抗氧化剂、细胞因子类等，这些药物普遍存在着毒副作用大、治疗时间窗窄、稳定性差，治疗成本高等缺点。因此，寻找高效、低毒、经济和使用方便的放疗用抗辐射药尤为重要和迫切。近年来，随着对细胞信号通路认识的加深，血管紧张素转换酶抑制剂和细胞凋亡调节剂逐渐成为放疗用抗辐射药研究的热点。本文综述了可在放疗中使用的、有明确或潜在应用前景的抗辐射药物及其优缺点，并展望了其未来发展趋势。
作者：谭潇；刘屏；郭代红 刊期： 2016年第05期
国际禁止化学武器组织（OPCW）自2009年起先后组织了5次生物医学样品分析信心建立测试，并于2016年2月启动第1次正式生物医学效能水平测试。军事医学科学院毒物分析实验室（AMMSLTA）全程参与并以优异成绩通过，终成功获准首批OPCW生物医学样品分析指定实验室。本文介绍了指定实验室建立的背景、申报条件，以及毒物分析实验室申报过程和经验体会。
作者：杨志奎；张志伟；唐吉军；陈佳；郭磊；谢剑炜 刊期： 2016年第05期
目的：探讨杜仲对脑老化模型小鼠血中氧化应激指标的影响。方法皮下注射D-半乳糖建立小鼠老龄化模型，杜仲乙醇提取物灌胃给药。采用流式细胞仪测定不同组小鼠脑细胞凋亡率，采用ELISA试剂盒测定一系列氧化指标，包括丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、蛋白质羰基含量（PCO）和一氧化氮（NO）含量。结果流式细胞仪测定结果显示，与模型组相比，杜仲提取物组小鼠脑细胞凋亡率明显下降（P＜0.01）。ELISA测定结果表明，与正常组相比，杜仲组小鼠血中NO和SOD水平显著升高（P＜0.01）。与模型组相比，杜仲组小鼠血中MDA和PCO水平显著降低（P＜0.01），而SOD水平显著升高（P＜0.01）。结论杜仲提取物可能通过有效减轻氧化损伤而发挥其抗脑老化作用。
作者：马山；孙金杰；王欣；李淼；杜丽娜；田景振 刊期： 2016年第05期
目的：建立可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-003片的含量及溶出度测定方法。方法采用高效液相色谱（HPLC）法测定。HPLC条件如下：色谱柱：Phenomenex Luna C18柱（250 mm×4.6 mm，5μm）；流动相：乙腈-水（40∶60，V/V）；流速：1.0 ml/min；检测波长为：214 nm；柱温：40℃；进样量：20μl（溶出度检测进样量80μl）。溶出度方法采用《中国药典》2015版溶出度测定第二法（桨法），以900 ml pH 4.5醋酸缓冲液、pH 6.8磷酸缓冲液及水为溶出介质，以50、75 r/min作为转速进行溶出条件的筛选。结果该法专属性良好；sGC-003在0.25～50μg/ml范围内线性关系良好（R2=1）；平均回收率为99.58%（RSD为0.75%，n=9）；供试品溶液在12 h内保持稳定（RSD=0.39%，n=8）。确立了以900 ml pH 6.8磷酸缓冲液为溶出介质，桨法转速为50 r/min的溶出方法，30 min时溶出度达80%。结论所选溶出条件适用于sGC-003片溶出度检测。所建HPLC方法简便，灵敏，精密度高，重现性好，专属性强，结果准确，可用于sGC-003片含量测定和溶出度检测。
作者：孙佳星；孙建绪；郭飞；李迎；张慧；郑爱萍 刊期： 2016年第05期
Inovio制药公司宣布其多中心寨卡病毒DNA疫苗（GLS-5700）Ⅰ期临床试验已接种首位受试者。该试验是开放的剂量范围研究，共入选40名健康成年志愿者，评价用该公司专用的皮内DNA递药装置给予疫苗后的安全性、耐受性和免疫原性。临床前实验在大小动物模型上进行，该合成疫苗能诱导出强效的抗体和T细胞反应。寨卡病毒由蚊叮咬传播，近2年疾病迅速蔓延，2016年6月已有65个国家和地区报道了感染病例。寨卡病毒感染常见症状是发热、皮疹、关节痛和结膜炎。该病毒还与严重的出生缺陷有关，孕妇会分娩小头畸形儿，即小头症。寨卡病毒也与格林-巴利综合征有关，可引起四肢肌肉无力，严重者可出现瘫痪和呼吸困难症状。目前尚无有效疫苗用于该病毒感染的预防和治疗。
作者：黄世杰 刊期： 2016年第05期
目的：考察20（S）-原人参三醇（PPT）及其ocotillol型差向异构体代谢物（简称为M1、M2）在尿液、粪便中的排泄情况和两代谢物在胆汁中的排泄情况。方法采用LC-MS/MS法分别测定大鼠尿液、粪便样品和其经葡萄糖醛酸酶水解后PPT、M1和M2的浓度，以及大鼠胆汁样品和其经葡萄糖醛酸酶水解后M1和M2的浓度。结果灌胃给予PPT后72 h，PPT、M1和M2的粪便累积排泄量分别为给药剂量的14.88%、1.34%和0.084%，经酶水解后，其累积排泄量分别为14.77%、1.36%和0.085%，它们基本不经尿排泄；灌胃给予M1或M2后72 h粪便累积排泄量分别为给药剂量的4.41%、47.20%，基本不经尿排泄。灌胃给予M1或M2后36 h胆汁累积排泄量分别为给药剂量的3.01%和0.068%，静注给药M1、M2后36 h，其胆汁累积排泄量分别为给药剂量的8.80%、1.24%。结论灌胃给予PPT后，PPT及其代谢物M1、M2少量经粪便排泄，基本不经尿排泄；M1和M2在大鼠的胆汁排泄具有立体选择性差异。
作者：倪莹莹；姚贞名；王慧；刘文荣；庄绪慧；王文艳；孟庆国 刊期： 2016年第05期
目的：观察丙泊酚对电离辐射引起造血系统损伤防护作用。方法实验采用3种照射剂量：生存率实验照射剂量为7.5 Gy、脾结节形成实验照射剂量为6 Gy、外周血细胞计数和骨髓单侧股骨细胞计数实验照射剂量为2 Gy；生存率实验分为4组：7.5Gy组、7.5Gy+5 mg/kg丙泊酚组、7.5Gy+10 mg/kg丙泊酚组、7.5Gy+20 mg/kg丙泊酚组。其余实验分为4组：对照组、丙泊酚20 mg/kg组、照射组（2Gy或6Gy）、照射+丙泊酚20 mg/kg组。给药方式为照射前1 d、照射当天提前30 min各给药一次和照射后7d连续腹腔注射，每日1次，照射后第9天活杀小鼠，检测脾结节形成数，各类外周血细胞数及单侧股骨骨髓细胞数。结果丙泊酚20 mg/kg能提高受照射小鼠30 d生存率，增加受照射小鼠脾结节形成数、增加受照射小鼠外周血白细胞数、红细胞数、血红蛋白含量及小鼠单侧股骨骨髓有核细胞数，与照射对照组比较，结果有统计学意义（P＜0.05）。结论丙泊酚对电离辐射引起的造血系统损伤均有保护作用，其作用机制有待进一步研究。
作者：韩晓亮；蒲国华；李宝永；董微；姚美 刊期： 2016年第05期
程序性细胞死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂是免疫哨点单抗药物，是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点。已上市的尼伏单抗（nivolumab）和潘利珠单抗（pembrolizumab）属于PD-1抑制剂，主要用于黑素瘤和非小细胞肺癌的治疗，对肾细胞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等的疗效还在大规模临床试验中。PD-L1抑制剂阿替珠单抗（atezolizumab）、度伐单抗（durvalumab）和阿维单抗（avelumab）已被批准用于治疗尿道上皮癌，还有其他几种药物尚处于早期临床试验阶段。本文对上述PD-1/PD-L1抑制剂的研究进展做一综述。
作者：兰芬；李睿旻；阳凌燕；胡晋红 刊期： 2016年第05期
肠道病毒71型（enterovirus 71，EV71）是引起重症手足口病的主要病原体。随着其病毒特征、感染和发病机制逐渐清晰，EV71感染的治疗策略也逐步明确。一方面是直接靶向EV71感染过程，针对具体靶点进行EV71感染或发病过程的干预；另一方面是通过调节宿主免疫清除病毒、缓解炎症、保护未感染细胞。目前已经在临床应用的治疗药物不多，大多尚处于临床前研究阶段。也有干扰素类具有广谱抗病毒和免疫调节双重作用的细胞因子在临床使用，或者通过药物联用的方法增强抗病毒效果，降低毒性和耐药性。本文对近年来报道的不同类型的EV71治疗药物进行综述，以期为深入研究抗EV71感染的治疗策略提供帮助。
作者：李亚男；徐晨；高向东 刊期： 2016年第05期
卡斯卡底公司ONT-380治疗晚期HER2+转移性乳腺癌获FDA快通道审批认可。公司正积极招募患者，准备随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床HER2CLIMB试验，评价该药伍用曲妥珠单抗（trastuzumab ）和卡培他滨（capecitabine）治疗晚期HER2+转移性乳腺癌的疗效。试验预期入选180名患者，包括脑转移者。该药是口服高选择性小分子HER2抑制剂。从其伍用研究中已获得对乳腺癌脑转移有效的早期证据，且伍用的耐受性良好。基于快通道审批认可，公司与FDA进一步讨论药物的开发计划，确保能收集到支持审批所必需的数据资料。
作者： 刊期： 2016年第05期
新药研究与开发替拉生替治疗肌萎缩性侧索硬化症的Ⅲ期临床试验完成患者的入选工作 Cytokinetics公司宣布替拉生替（tirasemtiv）治疗肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）的Ⅲ期临床试验已完成患者的入选工作。共在11个国家81个中心，入选700多名ALS患者，预计2017年下半年完成研究。此试验为多国、随机、双盲、安慰剂对照，入选患者是24个月内可能或确诊为ALS患者，其缓慢肺活量（slow vital capacity，SVC）基线值≥70%。主终点是治疗24周后SVC较基线的改变，在治疗48周时测定次终点，包括SVC较基线降低≥20%或≥50%的时间点等。患者开始2周先用该药250 mg/d，然后随机分为250、375和500 mg/d用药组和安慰剂组，双盲治疗48周，接着是4周的撤药试验，完成全部试验的患者可参加开放的替拉生替扩展研究。该药是新一代骨骼肌激活剂，通过增加对钙的敏感性，选择性地激活快速骨骼肌肌钙蛋白复合体。临床前和早期临床试验中证实，其可增强对神经元输入信号的反应，增强骨骼肌力量，延迟肌肉疲劳发生和减轻肌肉疲劳程度。
作者：黄世杰 刊期： 2016年第05期
国际药学研究杂志
主管:军事医学科学院
主办：军事医学科学院毒物药物研究所，中国药学会
