梁倩莹；段炼；王胜奇；李国锋
目的：通过在体环境下对辣椒素经不同肠段的吸收情况进行检测来验证体外实验与体内实验的相关性。方法采用在体肠封闭实验研究辣椒素经不同肠断的吸收情况，辣椒素的血药浓度检测采用已经建立的LC-MS/MS 检测方法，并计算各种药代动力学参数。结果辣椒素经不同肠段吸收后，在结肠的浓度时间曲线下面积（AUC0鄄240min）和高血浆浓度（Cmax）的平均值大于回肠和空肠，但无统计学差异。结论体内研究结果并没有出现体外研究中所呈现的具有显著性的结肠特异性吸收特性，体外研究和体内研究的完全相关性仍然是值得进一步探究。
作者：梁倩莹；段炼；王胜奇；李国锋 刊期： 2015年第02期
目的：建立比格犬血浆中TBI-166的LC-MS/MS测定方法，研究比格犬口服TBI-166的血浆药代动力学特征和生物利用度。方法比格犬血浆样品中加入TBI-166和内标普萘洛尔后经乙腈沉淀蛋白。 HPLC分离采用Symmetry C8（2.1 mm×50 mm，3.5μm）柱，流动相为含0.1%甲酸的乙腈-水，梯度洗脱，流速为0.2 ml/min质谱检测采用电喷雾离子源，正离子选择反应监测（SRM）模式检测m/z 590→478（TBI-166）和m/z 260→183（普萘洛尔，内标）。应用上述LC-MS/MS方法测定比格犬口服TBI-166（3 mg/kg）和静脉注射（0.5 mg/kg）后的血浆药物浓度，用WinNonlin软件计算药代动力学参数和绝对生物利用度。结果比格犬血浆中TBI-166在2～1000 ng/ml浓度范围内线性关系良好，日内和日间精密度<10%、回收率>98.6%、无明显基质效应且血浆样品稳定性好。雌雄比格犬口服TBI-166（3mg/kg）后血药浓度分别于（4.4±3.5）和（1.4±0.5）h达峰，血药峰浓度分别为（122.0±34.6）和（65.4±2.3）ng/ml，AUC（0-t）为（2615.1±1524.4）和（897.2±318.6）h·μg/L。雌雄比格犬静注TBI-166（0.5mg/kg）后t1/2z为（112.9±25.3）和（69.6±35.3）h、CL为（0.3±0.1）和（0.2±0.1）L/（h·kg）、AUC（0-t）为（3222.4±1656.2）和（1798.0±729.2）h·μg/L。雌雄比格犬口服TBI-166生物利用度分别为13.5%和8.3%。结论本研究建立了比格犬血浆中TBI-166的LC-MS/MS测定方法，该方法准确、简便、灵敏。比格犬口服TBI-166后体内消除较慢，具有一定性别差异，生物利用度为8.3%～13.5%。
作者：李聃；盛莉；赵曼曼；刘鑫；杨爽；李燕 刊期： 2015年第02期
目的：建立济生肾气丸高效液相色谱法（HPLC）的指纹图谱方法，为其质量控制提供参考依据。方法流动相为乙腈-0.3%磷酸水溶液进行梯度洗脱，流速为1.0 ml/min，检测波长240 nm。采用《中药色谱指纹图谱相似度评价系统软件（2004A版）》对7批样品进行相似度评价。结果确定了9个特征峰，并在单位药材中找到归属。7批次样品指纹图谱相似度较好，均＞0.797。结论结果表明该方法简便、准确，重现性好，可评价济生肾气丸的质量。
作者：胡丹；曹红；水彩红；刘俊；陈玉敏；单婷婷；张贵英 刊期： 2015年第02期
Rytary是卡比多巴和左旋多巴的缓释配方胶囊。卡比多巴是芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂，左旋多巴是一种芳香族氨基酸。卡比多巴抑制外周左旋多巴脱羧，促进更多左旋多巴传递至脑。Rytary用于治疗帕金森病、脑炎后帕金森病，后者可能与一氧化碳中毒和锰中毒有关。Rytary为口服胶囊，不受进食影响。左旋多巴的吸收可因高脂肪、高热量食物而延迟2 h。左旋多巴首次口服患者的Rytary推荐起始剂量为23.75mg，每日3次，共95 mg持续3 d，第4天用量可增至145 mg/d。根据个别患者的临床反应和耐受性，Rytary可增至大推荐剂量为390 mg/d，加药频率可由每日3次增至5次，前提是有必要且能耐受。 Rytary大推荐剂量是612.5 mg/次，2450 mg/d。建议患者维持在低剂量，确保达到症状控制和减少不良反应。
作者：赵文丽 刊期： 2015年第02期
治疗子宫内膜异位症疼痛新药elagolix的Ⅲ期临床试验获阳性结果 AbbVie和神经内分泌科学公司共同宣布，治疗子宫内膜异位症新药elagolix的2个Ⅲ期临床试验的首个阳性结果。此药150 mg，1次/d或200 mg，2次/d，治疗6个月后，均达到主终点，非月经性骨盆疼痛量表和子宫内膜异位症疼痛量表得分改善。常见不良反应是颜面部潮红、头痛、恶心和疲乏。因副作用停药，安慰剂组、两药合用组分别为5.9%、6.4%和9.7%。此药抑制脑垂体促性腺释放激素受体，终降低血循环中性腺激素水平。此药至今已在40个临床点的3000名子宫内膜异位症疼痛妇女中进行了治疗试验。Ⅲ期临床M12-665试验是24周、随机、双盲、安慰剂对照的研究，入选872名18～49岁子宫内膜异位症中重度疼痛妇女，在美国、波多黎各和加拿大的160个研究点中进行，评价此药的药效和安全性。第2个Ⅲ期临床M12-671试验，预期在2015年稍后时间获得结果。
作者：赵文丽 刊期： 2015年第02期
环孢素A（CsA）属环状多肽化合物，作为基础免疫抑制剂广泛用于实体器官移植后的抗排斥反应，其主要经P-糖蛋白（P-gp）转运，细胞色素P450（CYP）3A酶代谢，CYP3A及多药耐药基因1（MDR1）的多态性可能影响CYP3A酶和P-gp的表达水平和生物活性，进而可能对CsA的药代动力学过程产生影响。本文就CYP3A和MDR1基因多态性对CsA药代动力学的影响进行综述，以期指导临床制定合理的个体化用药方案。
作者：徐亚飞；董瑞华；曲恒燕；刘泽源；马静洁 刊期： 2015年第02期
目的：设计并探索一条工艺稳定、收率较高的抗病毒化合物法匹拉韦（T-705）的合成工艺路线。方法以氨基丙二酸二乙酯盐酸盐为起始原料，氨水氨解后与乙二醛环合得到3-羟基-2-吡嗪酰胺、经硝酸钾硝化后制得3-羟基-6-硝基-2-吡嗪酰胺，再经三氯氧磷氯代、氟化钾氟代制得3，6-二氟-2-氰基吡嗪，水解成盐，后经过氧化氢（双氧水）氧化制得目标化合物法匹拉韦。结果设计出的合成路线能有效制备目标化合物。结论该合成路线各步反应中除氟取代需要严格去水外，其余各步反应条件较温和且操作简单、收率稳定，适合规模制备。
作者：王皖；刘敏；肖新荣；戴秋云 刊期： 2015年第02期
目的：探讨IL-17参与脊髓损伤后免疫炎症反应的作用机制，在细胞因子水平为临床治疗脊髓损伤提供新的靶点。方法雄性C57BL/6小鼠随机分为4组：模型组制作小鼠脊髓钳夹模型，假手术组只剪开硬脊膜不伤及脊髓， IL-17中和抗体组在脊髓钳夹1 h即刻尾静脉给予IL-17中和抗体，溶剂对照组在脊髓钳夹1 h尾静脉给予0.01μmol/L无菌PBS。小鼠后肢的行为学评分（mouse scale for locomotion， BMS）观察各组小鼠1～7 d后肢行为学变化，免疫组织化学技术观察各组小鼠脊髓损伤第7天脊髓NeuN神经元的形态学变化，实时荧光定量PCR检测脊髓损伤区第7天IL-1β、IL-6、TNF-αmRNA的表达变化。结果小鼠脊髓损伤后，行为学检测结果显示：假手术组小鼠BMS评分1～7 d均为9分，模型组、IL-17中和抗体组、溶剂对照组小鼠脊髓损伤第1天BMS评分为0分，随着时间的延长，各组小鼠的后肢运动功能均有改善，且IL-17中和抗体组小鼠后肢运动功能改善情况呈优于假手术组以外其他各组趋势。免疫组织化学染色显示：脊髓损伤后第7天，假手术组脊髓灰质内可见大量结构完整的NeuN染色阳性细胞；模型组和溶剂对照组小鼠脊髓灰质中，NeuN染色阳性细胞明显皱缩、突起消失，大量NeuN神经元呈细胞空泡状，数量大幅度减少；IL-17中和抗体组可见部分神经元细胞形态正常，具有完整的NeuN神经元胞体和分支的突触，且NeuN神经元染色阳性细胞数量回升。脊髓损伤后第7天实时荧光定量PCR显示：与假手术组相比，模型组、PBS溶剂对照组IL-1βmRNA显著升高（P＜0.01）；与模型组、PBS溶剂组相比， IL-17中和抗体组IL-1βmRNA明显下降（P＜0.05）；与假手术组相比，模型组TNF-αmRNA显著升高（P＜0.01）；与假手术组相比，PBS溶剂对照组TNF-αmRNA明显升高（P＜0.05）；与模型组相比， IL-17中和抗体组TNF-αmRNA表达明显下降（P＜0.05）；IL-17中和抗体组 IL-6 mRNA水平呈下降趋势，但各组IL-6 mRNA的表达未见统计学差异。结论 IL-17和IL-1β、IL-6、TNF-α共同作用加重了脊髓损伤的免疫炎症进程，抑制IL-17可减轻小鼠脊髓损伤。
作者：邓诗源；王卓强；徐震；马超 刊期： 2015年第02期
secukinumab（Cosentyx）是一种人类IgG1单克隆抗体，选择性结合白细胞介素17A（IL-17A），并抑制其与IL-17受体结合。IL-17A是一种自然产生的细胞因子，参与正常的炎症和免疫反应。secukinumab可以抑制炎性细胞因子和趋化因子的释放，适用于全身治疗或光疗的中重度斑块型银屑病成人患者。该药为皮下注射溶液，推荐剂量为第0、1、2和3周注射300 mg，每隔4周注射300 mg。
作者：赵文丽 刊期： 2015年第02期
埃博拉病毒（EBOV）致病性和传染性强，死亡率高，常在西非热带地区暴发流行。目前相应的抗病毒药物和疫苗正加紧研发。 EBOV疫苗依据抗原递送方式主要可分为3类，包括基于非复制性病毒载体的疫苗、基于复制性病毒载体的疫苗和基于病毒蛋白抗原的疫苗。ChAd3-ZEBOV和VSV-EBOV是具潜力的抗埃博拉疫苗。随着埃博拉病毒感染分子基础研究的深入，抗埃博拉病毒的核酸和核苷类似物药物也成为研究热点。
作者：李康；周喆 刊期： 2015年第02期
OncoMed 制药有限公司提供其靶向肿瘤干细胞的他瑞妥单抗（tarextumab）对40名转移性胰腺癌治疗的临床Ⅰb期安全性、药效及生物标记的资料。此药是完全人源性，靶向Notch2和Notch3受体的单克隆抗体。临床前研究提示具有2种作用机制：①下调Notch通道信号，有抗肿瘤干细胞作用；②影响毛细血管周皮细胞，使基质细胞和肿瘤细胞微环境改变。此药耐受性良好，与吉西他滨紫杉醇蛋白质结合颗粒伍用，38%患者有部分有效治疗反应，35%患者病情稳定，故临床有益患者为73%。无病情进展存活期和总存活期平均值分别为5.6个月和11.6个月。资料表明，肿瘤Notch3水平较高者（占70%患者）有治疗反应者较多，无病情进展存活期和总存活期平均值较长，分别为6.6和14.6个月。每2周调整1次剂量，从2.5增加到15 mg/kg。常见不良反应有腹泻、疲乏和贫血。将在36个临床点开始Ⅱ期临床试验，2016年上半年可获得对肿瘤Notch3生物标记阳性患者和有意向治疗患者的治疗试验资料。
作者：赵文丽 刊期： 2015年第02期
Duopa为卡比多巴和左旋多巴的肠内营养混悬液，前者抑制外周左旋多巴的脱羧，使更多左旋多巴传递至脑，用于处理晚期帕金森病患者症状波动，Duopa通过肠内输注溶液供给，输注时间为16 h以上，大推荐剂量为每日16 h以上给药2000 mg。根据患者临床反应对每日总剂量进行逐渐调节。空肠管经皮内镜胃造瘘术将Duopa送至空肠。
作者：赵文丽 刊期： 2015年第02期
重组凝血因子面世以来，在凝血因子缺陷和相关适应证患者中达到了良好的防治效果，已经开始替代血源凝血因子制品。然而，重组制品在免疫原性和抑制物产生方面的不足也受到关注。本文对几种主要的重组凝血因子与血源凝血因子的结构差异进行了综述，包括分子序列和翻译后修饰的多种形式等，并探讨这些结构上的差异对药理学、药效学和药代动力学的可能影响。这些分子差异和机制的揭示有助于探索和改进重组凝血因子的产量和质量，具有积极的临床治疗意义。
作者：谢亦武；章金刚 刊期： 2015年第02期
重离子是原子序数≥2的原子被剥掉或部分剥掉外周电子后带正电荷的原子核，它主要来自于太阳系外的带电粒子。虽然重离子占宇宙射线的比例只有1%，但由于它能够形成Bragg峰，产生巨大的能量沉积，因此对较为敏感的免疫器官所造成的生物学效应要比电磁辐射等射线严重得多。本文主要简述了重离子对免疫器官、免疫细胞及染色体等几个方面的生物学效应，为研究重离子辐射对免疫系统的影响提供参考。
作者：查晓丹；李小满；蒲韵竹；薛江东；马德慧；赵宝全 刊期： 2015年第02期
Natpara是甲状旁腺激素，甲状旁腺激素可释放钙入血液循环引起血清钙升高，其辅以钙和维生素D可以控制甲状旁腺功能减退症的低钙血症。由于Natpara有引发骨肉瘤的潜在风险，建议仅限于那些不能通过单独补充钙和维生素D以控制病情的患者。Natpara为皮下注射溶液，剂量应根据血清总钙和24 h尿钙排泄量进行个体化制定。
作者：赵文丽 刊期： 2015年第02期
目的：研究一种微波辅助的聚苯乙烯树脂聚乙二醇（PEG）化的方法。方法使用PEG 200对市售Merrifield树脂进行修饰，尝试了不同条件下PEG化的效率。使用自行制备的PEG化树脂进一步衍生化，并进行氨基酸的负载，与市售王树脂进行比对。结果优选出了一套较为合适的反应参数，使用5 g树脂，50 ml PEG 200，微波功率600 W，预设温度170℃，照射15 min，共2次，获得了接近90%的负载率。衍生化得到PEG化王树脂后与氨基酸进行缩合，获得了令人满意的产率。结论本文首次报道了多模微波装置辅助的聚苯乙烯树脂PEG化，该方法操作简单，制备快速，条件温和，产率满意，远远优于传统制备方法。
作者：王刚；彭涛；张首国；王君逸；温晓雪；颜海燕；胡利明；王林 刊期： 2015年第02期
目的：使用光敏感保护基和固相合成法制备Phakellistatin 13。方法使用二氢吡喃树脂作为固相载体，利用自行制备的光敏感保护基对苏氨酸进行保护并将其固定于树脂上。以该苏氨酸作为起始氨基酸，进行常规肽链组装，肽链组装完毕后通过光照脱去光敏感保护基，在固相上完成环合，切除后得到游离环肽。结果使用邻硝基乙苯一步制得了具有光敏感作用的2-（2-硝基苯基）-丙醇（Npp-OH），利用该保护基保护了苏氨酸羧基并借此完成了Phakellistatin 13的合成。终产物结构经高分辨质谱确证，表明该策略切实可行，为环肽的合成提供了有效的工具。结论 Npp保护基易于制备，保护和去保护收率高，对酸碱稳定，因此是一种优良的第三维保护基。利用该保护基，有效的完成了环肽的合成。
作者：王刚；彭涛；张首国；王君逸；温晓雪；颜海燕；胡利明；王林 刊期： 2015年第02期
磷丙泊酚（fospropofol）为丙泊酚的前药，在体内经碱性磷酸酶水解后释放出丙泊酚，释放出来的丙泊酚具有独特的药理性质。安全性与有效性临床试验表明，该药的镇静作用与剂量成正比。磷丙泊酚使用剂量为6.5和8 mg/kg，用于结肠镜检、支气管镜检等内镜检查时镇静，疗效、安全性和耐受性都比较好；使用6.5 mg/kg剂量作为咪达唑仑的替代品用于口腔小手术时既镇静、安全且患者易于耐受。另外，磷丙泊酚用于老年患者支气管纤维镜检，不仅安全有效且患者苏醒快、满意度高，效果与年轻患者相似；采用静脉滴注/推注方式用于ICU患者短期麻醉诱导和镇静作用的维持，耐受性和有效性均可，也可以作为全身麻醉药用于行冠状动脉旁路移植手术患者。
作者：邹寿涛 刊期： 2015年第02期
程序性死亡受体（PD）-1/PD-L1信号通路作为T细胞免疫反应的协同刺激信号通路，在适应性免疫中发挥着重要的作用。 PD-1是一种主要表达在T细胞上的共受体，与其配体（PD-L1，PD-L2）结合能够抑制T细胞的活化，使机体免受自身免疫系统的攻击。除了调节并维持自身免疫耐受，在肿瘤细胞中PD-L1的表达上调，而在被病毒感染的T细胞中PD-1的表达也会上调，PD-1/PD-L1参与了肿瘤细胞及传染性病原体的免疫逃逸，因此阻断PD-1/PD-L1信号通路已成为肿瘤和慢性传染病研究的热点。目前，已经有多个抗PD-1、PD-L1单克隆抗体被FDA批准进入临床试验，用于癌症的治疗，疗效显著。
作者：王师；罗龙龙；吕明；马远方 刊期： 2015年第02期
目的：建立气相色谱（GC）法测定重组人胰高血糖素类多肽-1（rhGLP-1）（7-36）注射液中丙二醇的含量。方法采用石英毛细管柱（30 m×320μm，0.5μm），载气为N2，流速：1ml/min，进样口温度为230℃，检测温度为250℃，进样量为1μl；结果丙二醇的浓度在0.5～1.5 mg/ml范围内与峰面积有良好的线性关系（r=0.9991），平均回收率（n=9）为100.2%；不同色谱条件下，耐用性良好，RSD均＜2.0%。结论该方法快速、简便、重复性好，适用于rhGLP-1（7-36）注射液中丙二醇含量的测定。
作者：代虎；蒋琴；蔡永青 刊期： 2015年第02期
国际药学研究杂志
主管:军事医学科学院
主办：军事医学科学院毒物药物研究所，中国药学会
