5 新的糖尿病模型:小鼠胰岛β细胞过度表达ICER的研究(ADA 2001年会,45-OR)

关键词：糖尿病模型, 小鼠, 胰岛β细胞, 胰岛素基因, 转录抑制因子, 口服葡萄糖耐量试验, 基因鼠, 转录激活因子, 对照组, 血清胰岛素, 同分异构体, 葡萄糖刺激, 转录因子, 基因转录, 动物模型, 素含量, 缺乏性, 竞争性, 高血糖, 状态

摘要：日本的研究者曾报道过转录因子ICER通过竞争性抑制其他的转录激活因子直接与胰岛素基因相结合,有效地抑制胰岛素基因转录.同时,在糖尿病状态下,胰岛内ICER同分异构体的表达增强.因此,他们培育了ICER转基因鼠,发现该鼠可表现严重的高血糖,体重明显低于对照组,胰岛素mRNA的表达与血清胰岛素浓度非常低.口服葡萄糖耐量试验中,ICER转基因鼠胰岛内胰岛素含量是对照组的1/23,不能对葡萄糖刺激产生反应.因此,ICER 可强有力地抑制体内胰岛素基因的转录,引起严重的胰岛素缺乏性糖尿病,增加转录抑制因子可能是其胰岛素mRNA降低的原因.因此,提出该ICER转基因鼠是一种新型的糖尿病动物模型.

国际内分泌代谢杂志相关文献

10 肝细胞核因子-1α是胆汁酸与血浆胆固醇代谢的重要调节因子(ADA 2001年会,32-OR)

年轻的成年发病型糖尿病3(MODY3)是由单一肝细胞核因子-1α(HNF-1α)缺陷造成的.HNF-1α-/-小鼠表现为非胰岛素依赖型糖尿病、侏儒症、肾Fancoci综合征、肝功能紊乱及高胆固醇血症.为研究高胆固醇血症发病的分子机制,纽约的研究者对缺乏HNF-1α表达小鼠的肝脏进行了研究.HNF-1α-/-小鼠的肝脏基底外侧膜胆汁酸转运体Ntcp、Oatp1与Oatp2的表达明显降低,导致肝门胆汁酸摄入减少及血浆胆汁酸浓度升高.在肠道与肾脏,HNF-1α-/-小鼠回肠胆汁酸转运体(ASBT)不表达,导致粪便与尿胆汁酸排泄增加.同时,HNF-1α也转录调节farnesoid X受体-1(FX-R1),导致小杂二聚体伴侣 SHP-1表达降低并抑制CYP7A1(经典的胆汁酸生物合成途径的限速酶).另外,HNF-1α-/-小鼠缺乏肝细胞胆汁酸储存蛋白,血浆中增加的胆汁酸主要储存于HDL颗粒.因此,HNF-1α不仅是胰岛素分泌的重要调节因子,也是胆汁酸与HDL-胆固醇代谢中的重要转录调节因子. (ADA基金研究项目)

作者：刊期： 2002年第01期
002 胰岛素抵抗的标志是1型糖尿病视网膜病变发生的重要危险因素

对欧洲糖尿病并发症前瞻性研究(PCS)的患者进行研究,以确定1型糖尿病(DM)患者视网膜病变的发病率及其危险因素的相对重要作用.对象和方法研究对象为欧洲16个国家31个中心曾在1989～1991年诊治的3 250例1型DM患者(初诊年龄为15～60岁),均在36岁前被诊断为DM,并在确诊后1 a内需持续应用胰岛素治疗.初诊时记录其年龄、病程、吸烟情况、身高、体重、腰臀比(WHR)、血压、糖化血红蛋白A1c(HbA1c)、白蛋白排泄率(AER)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、血管性血友病因子(vWF)、血脂、血纤维蛋白原含量、胰岛素用量(U/kg体重)、心血管病病史等.对其中的1 215例初始时没有糖尿病视网膜病变(DR)者平均随访7.3 a,再对其中的764例患者进行眼底视网膜照相确定其是否患有DR,并重新评估上述因素.

作者：刊期： 2002年第01期
糖尿病足的诊断和治疗

糖尿病足的发病率逐年升高,通过S-W尼龙丝及神经传导速度测定能早期发现神经病变.循环障碍检查包括经皮氧分压测定、激光血流计及血管造影等;另外,跖骨头参数及足底压力测定也有助于该病的早期诊断.高压氧、血管再造术、皮瓣移植、细胞因子等是近年开展的针对缺血性足溃疡的治疗手段.神经性足溃疡的治疗包括塑型鞋、水化纤维、活性人皮肤类似物、液体硅酮注射等.抗感染、粒细胞集落刺激因子、绝缘辐射热绷带等是治疗糖尿病足合并感染的有效手段.

作者：常宝成；潘从清；曾淑范刊期： 2002年第01期
19 Leptin治疗降低肥胖男性食欲而未降低体重(Am J Clin Nutr,2001)

研究人员调查了leptin对30名中年肥胖男性的影响,他们平均年龄45岁,体重指数34.2 kg/m2.其中15人接受leptin注射剂治疗,每周1次,持续12周;15人接受安慰剂治疗.所有受试者均接受每日0.8 kJ的中度饮食限制治疗.结果,从研究第一天开始治疗组的食欲及饥饿度下降,而在安慰剂组中增加.Leptin治疗组受试者整个试验期间食欲降低,估计饮食量减少而饱感增加.然而他们于早餐前空腹时估计的食欲低下程度,与他们早、晚实际减少的摄食量无关.12周治疗结果显示,leptin治疗组体重下降4.3 kg,而安慰剂组为6.4 kg,两组无显著差别.由于注射leptin治疗组血清leptin水平稍有升高,安慰剂组由于体重下降而有所降低.

作者：刊期： 2002年第01期
E-选择素与糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变是进展性的微血管病变,而E-选择素介导的白细胞与内皮细胞的相互作用是内皮细胞损伤、血管闭塞、新生毛细血管形成的重要原因.粘附、聚集于毛细血管内的白细胞释放自由基、酶及血管活性物质,增加血管通透性,破坏毛细血管结构;同时白细胞释放的血管生长物质及SE-选择素自身又都可刺激新生血管形成.E-选择素及其单克隆抗体的研究将为糖尿病视网膜病变的诊断和治疗提供新的思路.

作者：牛小燕；朱本章刊期： 2002年第01期
糖皮质激素所致骨质疏松症的研究进展

糖皮质激素(GC)对骨代谢产生广泛而深刻的影响.骨软化、骨质疏松和骨折等是GC性骨病的常见形式.GC在促进骨吸收的同时,主要抑制成骨细胞的功能,影响骨重建.GC所致的骨质疏松不仅可以有效地防治,而且,早期诊断和治疗尚可使病情逆转.目前,包括VitD和Ca2+、骨吸收抑制剂、骨代谢促进因子及GC受体调节剂在内的多种治疗策略对这一疾病有着积极的防治意义.

作者：段宇；刘超；蒋须勤刊期： 2002年第01期
瘦素与胰岛细胞

瘦素抑制或促进胰岛素(INS)分泌,又可刺激瘦素产生.体内与体外试验均证实瘦素可通过增加脂肪酸氧化和减少其酯化来减少胰岛细胞内甘油三酯的含量,通过使一氧化氮水平降低,诱导型一氧化氮合酶mRNA的表达下降,B细胞淋巴瘤白血病-2(BCL-2)等抗凋亡因素的表达增加以实现其阻止脂性凋亡及脂毒性的作用.并且瘦素可通过上调节胰岛细胞内节俭基因——解偶联蛋白-2 mRNA表达以达到其下丘脑途径外的产热作用,从而调节体内的能量代谢.

作者：强桂芬；崔景秋；冯凭刊期： 2002年第01期
糖尿病肾病研究新进展——第61届ADA年会纪要

本届ADA学术年会于2001年6月22～26日在美国费城举行,大会关于糖尿病肾病(DN)基础及临床研究报道多,现就DN研究进展简述如下:1 病因学及发病机制DN病程进展不仅与代谢控制不良、长期高血糖以及数十种易感基因多态性密切相关,而且机体氧化应激和羰基应激损伤也参与了DN发病过程,尤其与肾小球系膜细胞增殖、系膜增厚密切相关.加拿大Paul等对110例1型糖尿病患者的研究结果发现,系膜细胞增殖速度与血清氧化应激产物3-脱氧葡萄糖(3-DG)和甲基乙二醛(MG)衍生物D-乳酸显著相关,还随MG和脂质氧化产物8-IP水平升高而加快,尽管8-IP、红细胞内谷胱甘肽(GSH)、MG和D-乳酸与血糖控制无明显相关性,但糖化血红蛋白A1c(HbA1c)与3-DG同样和系膜细胞增殖呈正相关.因此,认为氧化应激和羰基应激反应损伤等因素可能是DN的促发因素,而应激反应可介导或刺激肾小球系膜细胞增殖,从而加速DN的进程.

作者：南海荣；董砚虎刊期： 2002年第01期
16 胰升糖素样肽-1对空腹血糖较低的糖尿病患者更有效(J Clin Endocrin Metab,2001,86:3853-3860)

Denmark研究人员指出,空腹血糖(FPG)水平较低的2型糖尿病患者,应用胰升糖素样肽-1(GLP-1)后显示出较快的葡萄糖清除速度并能获得较低且稳定的血糖水平.他们对年龄、体重指数、血红蛋白A1c和FPG范围很广的50名2型糖尿病者进行了研究,患者空腹,输注GLP 4～6 h.结果证明,全部患者均对GLP-1有反应,而多元回归分析显示较低FPG水平是患者获得低稳定血糖水平的唯一的预测指标.

作者：刊期： 2002年第01期
8 PDX-1转染的肠上皮细胞在肾小囊中可分泌胰岛素(ADA 2001年会,23-OR)

PDX-1在胰腺发育早期具有重要的作用.近的研究表明PDX-1可使非β细胞表达β细胞特异性基因.日本的研究者将PDX-1基因平稳地转染至大鼠未分化肠上皮细胞系IEC-6后该细胞可表达不同的β细胞特异性基因,如胰岛淀粉样多肽(IAPP)、葡萄糖激酶及NKx6.1(这些在原代IEC-6细胞中却检测不到),却不能表达胰岛素.将PDX-1(+)IEC-6细胞形成的细胞聚集物移植入成年雄性SD大鼠的肾小囊.14 d后,免疫组化分析显示PDX-1(+)IEC-6细胞聚集物中有胰岛素分泌,而经过同样处理的PDX-1(-)IEC细胞聚集物却无此变化.体外应用betacellulin(BTC) 治疗也获得相似的结果,而应用胰岛素样生长因子-1、转化生长因子-α则未发现该结果.进一步证实了BTC可促β细胞分化,同时肠上皮细胞可作为糖尿病基因/细胞治疗的工具,也阐明了胰腺发育过程中转录因子的不同作用.

作者：刊期： 2002年第01期
血管紧张素Ⅱ与糖尿病肾病的关系

糖尿病时,由于慢性高血糖症、血流动力学改变等原因使肾脏局部的血管紧张素Ⅱ(AgⅡ)活性往往增高.活性增高的AgⅡ通过直接或间接诱导转化生长因子-β(TGF-β)表达,刺激肾脏局部单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的表达,促进肾小管间质成纤维细胞的增殖、分化,导致大量单核巨噬细胞浸润肾小球,细胞外基质(ECM)成分合成增多、降解减少.这些病理过程在肾小球、肾小管间质硬化中起重要作用.阻断或拮抗AgⅡ、TGF-β的活性及下游途径有助于防止、延缓糖尿病肾病的发生、发展.

作者：郑芬萍；李红刊期： 2002年第01期
001 一般人群中胰岛素抵抗的诊断

目前在临床和群体研究中缺乏一个简便而有效的判定胰岛素抵抗(IR)的指标,本研究应用胰岛素钳夹技术对目前应用的判定IR的相关指标进行了比较,评析了在血糖正常的人群中预测IR的佳方法.

作者：刊期： 2002年第01期
21 体力活动水平影响男童体重而不影响女童(Am J Clin Nutr)

日益增加的儿童肥胖病可能部分源于体力活动的减少,青春期前(6～9岁)加强体重控制成为防止成人或青春期肥胖病的关键时期.研究人员研究了体力活动对澳大利亚儿童的影响,共有106名儿童参加研究,平均8岁.测量儿童的总能量消耗(TEE),10 d 后发现这组儿童的评分显著低于世界卫生组织(WHO)推荐的学龄儿童水平(男孩降低13%,女孩降低9%).研究发现,女孩的脂肪含量高于男孩,而非脂肪含量却相反.体力活动水平明显影响男孩的体重、体重指数、脂肪重量及体脂百分比,而不影响女孩的这些指标.因此,体力活动减少是男孩肥胖病增加的原因.而女孩的肥胖可能受其他因素影响较大如能量和脂肪消耗等.

作者：刊期： 2002年第01期
007 胰岛素抵抗与肾脏病变对2型糖尿病患者体内同型半胱氨酸水平的影响

研究了不同程度的2型糖尿病肾病患者的胰岛素抵抗(IR)和肾脏病变对血浆总同型半胱氨酸(tHcy)的影响. 对象与方法 75名2型糖尿病患者(男46名,女29名)选自Osaka大学医院糖尿病中心,平均年龄(56.0±9.9)岁,均无糖尿病酮症酸中毒病史.连续3 d留24 h尿,取平均值,测定微量白蛋白排泄率(UAE),依据UAE和血肌酐水平分为4组,Ⅰ期:39人,UAE＜30 mg/24 h;Ⅱ期:17人,30 mg/24 h＜UAE＜300 mg/24 h;Ⅲ期:9人,UAE＞300 mg/24 h;Ⅳ期:10人,肌酐＞176 μmol/L.肌酐清除率以Cockcroft-Gault公式计算,59人(Ⅰ期39人,Ⅱ期17人,Ⅲ期3人)肌酐清除率＞60 ml/min,16人(Ⅲ期6人,Ⅳ期10人)肌酐清除率＜60 ml/min.这些患者中,37人用磺脲类,2人用葡萄糖苷酶抑制剂,4人上述两药联合,20人用胰岛素,12人饮食控制治疗.54名对照者(男28名,女26名)为体检健康成人,平均年龄(53.8±10.5)岁.所有受试者采空腹静脉血,酶转换免疫分析法测定tHcy,然后进行高胰岛素血症-正常血糖钳夹试验,利用人工胰腺模型以1.25 mU(kg·min)-1速度持续输注胰岛素,每5 min测血糖一次,使血糖保持在5 mmol/L左右,胰岛素水平为(647±191)pmol/L,此时计算胰岛素敏感指数.同时测定血糖、糖化血红蛋白A1c(HbA1c)、胰岛素、血VitB12、叶酸、高密度脂蛋白(HDL)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)及血、尿肌酐.

作者：刊期： 2002年第01期
瘦素的作用与瘦素抵抗——第61届ADA年会纪要

2001年6月22～26日在美国宾夕法尼亚州首府费城召开了美国糖尿病协会第61届年会,围绕瘦素及瘦素抵抗进行了一系列的讨论.1 关于瘦素合成与分泌的新发现瘦素也称ob蛋白,是由ob基因(位于人染色体7q32)编码的一种由167个氨基酸组成的分泌型蛋白质,分泌入血的过程中去除由21个氨基酸组成的N端信号肽,形成活性瘦素,含146个氨基酸残基,分子量为16 ku.它主要由白色脂肪组织产生,以单体形式存在于血浆中,但需与载体蛋白结合才能在血液中运输.脂肪细胞曾被认为是瘦素表达的唯一场所,目前已发现大脑也是瘦素合成的一个部位.

作者：金嘉琳；田成功刊期： 2002年第01期
丝/苏氨酸激酶型受体的信号转导

Smad(Sma and Mad homologue)是近几年发现的一类蛋白质,具有类似的结构,在苏/丝氨酸型受体的信号转导中起着重要的作用.转化生长因子(TGF)-β家族成员与膜上特异的受体结合,使受体调节型的Smad(R-Smad)磷酸化,磷酸化的R-Smad与共同介质型的Smad(Co-Smad)形成寡聚体,转位至核内,调节基因的转录.抑制型的Smad(Anti-Smad)可以对此途径进行负反馈调节.

作者：李荣英；宋怀东；陈名道刊期： 2002年第01期
15 血清血管内皮生长因子可预测1型糖尿病微量白蛋白尿(J Clin Endocrinol Metab,2001,36:3871-3876)

意大利、波兰等国的研究人员开展了一项预测1型糖尿病儿童患持续性微量白蛋白尿(MAU)指标的研究.研究包括101例白蛋白尿正常的儿童及病程超过7 a的青少年,他们于研究开始时及以后每年均接受血管内皮生长因子(VEGF)测量.8 a随访中,受试者中有11例发展为持续性MAU,且无明显肾病症状.与那些开始VEGF正常者相比,高VEGF水平(>160 ng/L)儿童发展为微量白蛋白尿的危险升高,矫正白蛋白排泄率、性别及糖化血红蛋白A1c、平均血压、胆固醇和甘油三酯后 ,高VEGF青少年糖尿病患者患MAU的风险为正常者的4.1倍.

作者：刊期： 2002年第01期
钾通道与2型糖尿病及遗传性高胰岛素血症

ATP敏感的钾通道(KATP)是将细胞膜电活动与细胞物质代谢联系在一起的重要通道,该通道是由磺酰脲受体(SUR)和内向整流钾通道(Kir6.x)两种亚单位组成.SUR和Kir6.2基因的突变可引起KATP通道对ATP、ADP-Mg2+敏感性的改变,引起KATP通道的活动性低下,从而导致遗传性高胰岛素血症;SUR1和Kir6.2基因的突变及多态性还可能与2型糖尿病(T2DM)相关,其原因可能是SUR1基因变异导致高胰岛素血症;对不同人群的研究发现,SUR1基因的多态性与T2DM之间存在相关性,但各人群之间SUR1基因与T2DM相关的位点存在不一致性.

作者：陈凤玲；陈家伦刊期： 2002年第01期
4 胰岛素对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽反应的第二时相缺陷可能也涉及到2型糖尿病的发病(ADA 2001年会,43-OR)

丹麦的研究者研究了2型糖尿病患者对胰升糖素样肽(GLP)-1、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)刺激后胰岛素与C肽第一、二时相的分泌反应.8例2型糖尿病患者及6例对照者为研究对象,分别于4 d进行4种不同的实验.在高血糖钳夹试验中,分别给予1 pmol GLP-1、4 pmol GIP、16 pmol GIP或不给予激素.2型糖尿病患者第一时相(0～20 min)的胰岛素与C肽曲线下面积在输入GLP-1及低剂量GIP后正常且几乎没有差别,仅输入葡萄糖后有所降低.而第二时相(20～120 min)胰岛素与C肽的反应在输入低剂量GIP之后均较输入GLP-1有明显降低,仅输入葡萄糖时却明显升高.二者对高剂量、低剂量GIP的反应相似.高血糖钳夹试验中血浆葡萄糖浓度在进行试验的4 d内无差别.健康对照组在输入GIP后胰岛素、C肽第一、二时相的分泌反应均正常.因此认为2型糖尿病患者保留对GLP-1反应的第一、二时相,而对GIP 反应的第二时相有缺陷,这可能造成2型糖尿病的发病.

作者：刊期： 2002年第01期
003 血清铬水平不能预测妊娠晚期患者的葡萄糖耐量

研究表明,饮食中缺铬可能会引起糖尿病.本研究旨在确定妊娠后期低血浆铬浓度与胰岛素抵抗、高血糖症及高脂血症的关系.对象和方法 79名孕后期妇女,年龄(32±5)岁,平均孕龄29周,50 g葡萄糖负荷试验结果异常(1 h血浆葡萄糖浓度≥7.8 mmol/L).随后进行75 g口服葡萄糖耐量试验(OGTT),根据澳大利亚妊娠糖尿病指南:空腹血糖≥5.5 mmol/L或2 h血糖≥8.0 mmol/L为异常.同时应用己糖激酶法测定血浆葡萄糖,放射免疫法测定胰岛素,酶比色试验测定总胆固醇及甘油三酯浓度.

作者：刊期： 2002年第01期