杨宏鹏；王刚；彭涛；温晓雪；杨建云；孙云波；刘曙晨；张首国；王林
NuvOx药业公司宣布FDA允许其氧治疗药NVX-108的研究性新药申请,开始治疗低氧性脑肿瘤成胶质细胞瘤患者的Ⅱ期临床试验.该药静脉注射给药可穿透血脑屏障,首先到达肺部收集氧,终到达低氧性组织,被动释放氧,减轻肿瘤的低氧状态,使肿瘤对放疗和化疗敏感.肿瘤低氧是许多肿瘤存在的一个问题.包括成胶质细胞瘤的低氧性肿瘤对放疗和某些化疗产生抵抗,而该药可增加肿瘤的氧水平改善上述治疗的有效性,更有效杀灭癌细胞,增加患者存活率.该公司开发的氧疗平台已进入有急性缺血性脑卒中的Ⅰb/Ⅱ期临床试验,另一个研究性新药申请允许进行镰刀状细胞危象Ⅰb期临床试验.
作者： 刊期： 2017年第06期
目的 改进HIV整合酶抑制剂拉替拉韦的合成工艺.方法 以2-甲基-2-氨基丙腈盐酸盐为原料,经氯甲酸苄酯保护、胺肟化、迈克尔加成并克莱森重排闭环、N-甲基化、酯基酰胺化、羟基保护、钯碳甲酸体系氢化还原脱保护、和5-甲基呕恶二唑甲酰氯进行酰化反应后,不经处理直接水解脱保护得到拉替拉韦.结果 目标化合物和关键中间体结构均经过1H NMR、13C NMR和MS确证.总收率为19.45%.结论 本合成工艺操作简便、安全,易于生产出符合原料药质量标准的产品.
作者：张道旭；李超 刊期： 2017年第06期
目的 基于前期发现的活性苗头化合物,设计合成不同长度烷基链取代的刺槐素烷基酰胺衍生物,并进行构效关系分析,以提高刺槐素的体内镇痛活性,发现新的天然来源药物活性先导物.方法 以芹菜素为起始原料,经3步反应合成刺槐素,再与溴代烷基酰胺缩合,得到7位取代的目标化合物刺槐素和化合物5a~5d;采用醋酸扭体法评价目标化合物的体内镇痛活性.结果与结论 新的烷基酰胺取代的刺槐素衍生物5b和5c,显示了强于临床常用药双氯芬酸的镇痛活性,可作为新的镇痛药物活性先导物.
作者：李艳杰；李菁；樊士勇；李梦华；周媛媛；仲伯华；史卫国 刊期： 2017年第06期
目的 设计合成新型2-吲哚酮类c-Met激酶抑制剂.方法 以c-Met激酶抑制剂SU11274为先导化合物,利用生物电子等排原理设计出系列2-吲哚酮类衍生物.以2-吲哚酮为起始原料,先后经历与氯磺酸的氯磺酰化、与3的磺酰胺化、与6a~6h,7a~7h和4a~4b的缩合反应制得目标产物10a~10r,并测定它们对c-Met激酶和MCF-7细胞增殖的抑制活性.结果与结论 成功合成了设计的18个2-吲哚酮类化合物,产物结构经1H NMR和ESI-MS确证.部分化合物显示出一定的c-Met激酶和MCF-7细胞增殖抑制活性.对目标产物进行了初步构效关系分析,为该类化合物进一步的结构优化奠定了基础.
作者：张首国；王洁颖；颜海燕；彭涛；温晓雪；王刚；孙云波；刘曙晨；王林 刊期： 2017年第06期
目的 建立高效液相色谱-电雾式检测器(HPLC-CAD)同时测定知母根茎与须根中5种呋甾皂苷含量的方法.方法 采用TechMate C18-ST-Ⅱ色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm);流动相:乙腈-水(22:78,V/V);流速1.0 ml/min;柱温30℃;CAD检测器参数:采集频率10 Hz;雾化温度55℃;filter:5 s.结果 知母中5种主要呋甾皂苷:知母皂苷N、知母皂苷L、知母皂苷BⅡ、25R-知母皂苷BⅡ和25S-officinalisnin-Ⅰ分别在一定范围内呈良好的线性关系,相关系数为0.9992~0.9998,检测限分别为0.28、0.92、0.92、0.92和0.92 ng,定量限分别为0.92、2.77、2.77、2.77和2.76 ng,精密度、重复性、48 h稳定性的RSD均<3.0%,平均加样回收率分别为98.17%、101.37%、98.53%、97.63%和98.17%.结论 本研究建立的HPLC-CAD法重复性好,结果准确可靠,可作为中药知母多成分含量测定的方法.
作者：马凤霞；孙欣光；张洁；龙珍；赵阳；张春泥；王芳旭；刘曙晨；马百平 刊期： 2017年第06期
目的 比较不同粒径黄体酮注射液的释放速度和生物利用度.方法 制备黄体酮纳米级、微米级注射液,通过X线粉末衍射分析(PXRD)和傅里叶变换红外光谱分析(FTIR)对两者进行表征,经透析法比较两制剂和黄体酮原料药的溶出速度.HPLC-MS法测定肌注不同药物后大鼠血浆中药物浓度,计算药代动力学参数,并进行统计学分析.结果 PXRD和FTIR分析中,两制剂晶型结构基本无变化,晶型稳定.黄体酮纳米级、微米级注射液在PBS溶液中释放达到90%时分别需要2和4 h,而原料药释放完全需要近40 h.药代动力学实验中,相比市售黄体酮注射液,黄体酮纳米级、微米级注射液的Cmax分别提高了1.8和1.7倍,AUC0-t分别提高了2.95和1.63倍.两者生物利用度均高于黄体酮注射液.结论 黄体酮纳米级、微米级注射液的释放速率显著高于原料药,生物利用度均高于市售注射液.
作者：李莉；李琬晴；李迎；高静；张慧；孙建绪；郑爱萍 刊期： 2017年第06期
目的 建立测定方法,检测反相脂质纳米粒(RLBN)对人工肠液中拓扑替康的保护作用.方法 二步冻干-复溶法制备拓扑替康反相脂质纳米粒(RLBN-TPT)油溶液.建立高效液相色谱法(HPLC)同时测定拓扑替康两种构型的含量.考察RLBN-TPT在模拟肠液中的释放曲线,研究拓扑替康的稳定性.结果 用优化的HPLC条件测定拓扑替康的内酯与开环形式,二者分离度符合要求,线性范围为0.25~5μg/ml.与拓扑替康水溶液比较,RLBN-TPT中的拓扑替康在肠液中的稳定性明显增强,开环构型产生的速率明显减小(P<0.05).结论 RLBN能明显增强拓扑替康在肠液中的稳定性,这为拓扑替康口服新剂型的研制提供了依据.
作者：张祯；王涛；全东琴 刊期： 2017年第06期
新疆阿魏(Ferula sinkiangensis K.M.Shen)是分布在新疆北部的濒危民族植物药,主要含有倍半萜香豆素、含硫化合物、多糖和芳香族类等多种有效化学成分.目前多采用色谱技术建立指纹图谱实现质量控制.原植物药和特征化合物都具有抑菌、杀虫、抗过敏、抗肿瘤等广泛药理作用.本文主要从资源现状、化学成分、指纹图谱和药理活性等方面对国内外新疆阿魏的研究状况进行综述,为其系统化研究、有效质量控制和高效开发利用提供参考.
作者：黄雅婷；岳丽君；申翔宇；王坤；刘春兰 刊期： 2017年第06期
目的 建立橘皮竹茹汤中人参皂苷Rb1的含量测定方法,并采用该法测定10批橘皮竹茹汤中人参皂苷Rb1的含量,每批汤剂中各单味药均为不同批次药材.方法 采用Phenomenex Luna C18色谱柱,以乙腈-0.1%磷酸水溶液为流动相梯度洗脱,检测波长203 nm,柱温30℃,流速1.0 ml/min.结果 人参皂苷Rb1在5~500μg/ml范围内线性关系良好,平均回收率为95.5%,RSD为1.77%.结论 本法可准确地测定橘皮竹茹汤中人参皂苷Rb1含量,可用于橘皮竹茹汤的质量控制.
作者：曹泽峰；高松；孙磊；乔善义 刊期： 2017年第06期
默克公司公布新Ⅱ期临床试验三药联用(MK-3682B)复方,由核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂乌普立布韦(uprifosbuvir,MK-3682)、NS3/4A蛋白酶抑制剂格佐普韦(grazoprevir,MK-5172)和非结构5A蛋白抑制剂卢扎司韦(ruzasvir,MK-8408)3药组成复方治疗慢性丙型肝炎的试验资料.Ⅱ期临床C-SURGE试验入选94名患者,随机分到3药1次/日,加利巴韦林组(A组)16周(n=45)、3药1次/日不加利巴韦林组(B组)24周(n=49).研究显示,100%(43/43)患者A组完成16周治疗后,达到持续病毒学应答SVR12,B组完成24周治疗后,100%患者达到持续病毒学应答SVR12.此结果将在2017年国际肝病会议上公布.常见副作用是疲乏、头痛、腹泻、皮疹和瘙痒.
作者： 刊期： 2017年第06期
尼莫地平作为第2代二氢吡啶类Ca2+拮抗剂,在脑血管疾病治疗上具有极大的潜力,其临床应用和研究范围正不断扩大.目前上市的剂型主要为口服或注射的普通制剂,普遍存在需多次给药、易导致机体产生不良反应及生物利用度不高等问题,因此对其新剂型的开发势在必行.本文综述了尼莫地平剂型相关研究进展,主要对现有的尼莫地平片剂、胶囊剂、注射剂、口服液等的市场现状、有效性等进行了比较,同时总结了尼莫地平新剂型的主要研究方向,为进一步开发安全、疗效可控和依从性高的新产品提供参考.
作者：林翠翠；夏自花；杨帆 刊期： 2017年第06期
目的 以明胶为主要原料,京尼平为交联剂,包载磺胺嘧啶银纳米晶体制备载药交联凝胶敷料,并探究其理化性质与释药特性.方法 球磨法制备AgSD纳米晶体,测定粒度及分散系数,透射电镜下观察晶体形貌,并采用超高效液相色谱(UPLC)法测定其6 h内相对累计溶出度;分别制备不同交联度载AgSD纳米晶体与粗粉凝胶敷料,测定溶出度,考察其溶出行为,扫描电镜下观察微观结构,并于6周后同法重复测定载药凝胶及纳米晶体混悬液各项性质,考察稳定性.结果 纳米化后的AgSD多分散系数为0.211,平均粒径267.8 nm,与粗粉相比6 h溶出度大大提高;载药凝胶释药速率与交联度呈负相关,且纳米晶体凝胶释药速率高于相同交联度粗粉凝胶,电镜观察药物晶体未受交联影响,6周后载药凝胶释药性及微观结构皆稳定,而混悬液晶体粒径增大,溶出速率下降.结论 新型载药凝胶敷料溶出良好,性质稳定,可为后续及相关研究提供参考.
作者：邵杰；许玉莲；王丽伟；郭代红 刊期： 2017年第06期
目的 探索系列多肽结构修饰物的功能性基团与抑制酶降解能力之间的关系,以期寻找到能有效抑制蛋白酶对多肽降解的功能基.方法 应用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)研究新药LXT101及其结构修饰物LZN系列和LMP系列在胰混合酶体系中的体外代谢性质,检测波长均为225 nm.结果 多肽药物的浓度在4.0~400μg/ml范围内与其峰面积呈良好线性关系(r>0.9990),绝对回收率为95.0%~98.7%,日内相对标准偏差(RSD)<1.5%,日间RSD<2.5%.半衰期为LZN系列>LMP系列>LXT101.结论 LZN和LMP系列达到了结构修饰的目的,即具有质子给体或受体的基团如氨甲酰基(Cbm)、乙酰基(Ac)、对氨基苯丙氨酸(Aph)和对脲基苯丙氨酸(Uph)等的修饰可延长此类多肽化合物的代谢半衰期,为研发长效、高活性的肽类药物提供了重要信息.
作者：孙会仙；郭磊；谢剑炜；刘克良 刊期： 2017年第06期
Protalix生物治疗药公司宣布其阿利道酶α(alidornaseα)治疗肺囊肿性纤维化Ⅱ期临床试验获阳性结果.此药是植物细胞中表达、化学修饰的重组DNA酶,可抵抗肌动蛋白的抑制作用.Ⅱ期临床试验是28 d替换研究,入选16名先前用α链道酶(pulmozyme)治疗的囊肿性纤维化患者,2周清洗期后吸入阿利道酶α治疗肺囊肿性纤维化.结果显示,用药组患者肺功能明显改善,1 s强迫呼气量较基线增高3.4分;而小分子CFTR调节剂只增2.5分.痰中DNA标本分析表明,痰中DNA平均较基线时降低70%.体外研究证实,该药能显著抑制铜绿假单胞菌(PAE),使其克隆数减少50%.PAE感染是肺囊肿性纤维化患者发病和致命的首要原因.药代动力学研究表明,阿利道酶α不能吸收入血液循环,仍然保留在肺中.此药无严重副作用,只有轻度和暂时副作用.
作者： 刊期： 2017年第06期
目的 筛选转化生长因子(TGF-β)信号通路Ⅰ型受体抑制剂,并探讨活性化合物的结构特征.方法 利用SMAD3荧光素酶报告系统对靶向TGF-β信号通路Ⅰ型受体激活素受体样激酶(ALK)设计合成的170个化合物进行活性初筛;通过分子水平激酶活性分析评价初筛活性化合物对ALK4、ALK5或ALK7激酶的选择性抑制活性;采用EGFP-SMAD2荧光蛋白转核模型,对筛选结果进行确证;参照SB431542与ALK5分子对接情况,对活性化合物进行构效关系的分析.结果 初筛发现15个化合物对TGF-β引起的SMAD3荧光素酶报告基因表达达到≥25%的抑制程度;在分子水平对ALK4、ALK5或ALK7也具有抑制活性,并表现出一定的选择性.其中,化合物63对ALK4和ALK7的IC50值分别为0.234和0.370μmol/L,对ALK5选择性较差,化合物64对ALK4、ALK5和ALK7的IC50值分别为10、6和85 nmol/L.这两个化合物在TGF-β1诱导EGFP-SMAD2核转位中同样表现出浓度依赖性抑制活性,IC50值分别为0.45和6.30μmol/L.MTT细胞增殖抑制实验表明,63和64在有效浓度下均无细胞毒性.构效关系分析表明,1,2,4-三芳基-1H-咪唑母核、1,3,5-三芳基-1H-吡唑母核、3,4-亚甲二氧基苯基、6-甲基-吡啶-2基和4-氨基羧基取代基团的化合物预计具有更好的活性.结论 筛选得到2个与阳性化合物SB431542活性相当的TGF-β信号通路Ⅰ型受体抑制剂,其中63对ALK4和ALK7具有选择性,64对ALK4、ALK5和ALK7均有抑制活性.
作者：龙隆；李菲菲；李行舟；陈伟；李微；王莉莉 刊期： 2017年第06期
目的 评价海参西洋参枸杞子口服液(HXGK)对免疫低下小鼠免疫功能的调节作用.方法 MTT法测试HXGK对小鼠RAW264.7单核巨噬细胞的毒性,比色法检测RAW264.7细胞吞噬中性红能力.体内实验采用免疫低下小鼠模型(注射地塞米松造模),实验设正常对照组、模型组、阳性药左旋咪唑25 mg/kg组和HXGK 5、10、20 ml/kg给药组;除正常对照组以外,其余各组在分组当日及其后每隔1 d腹腔注射地塞米松40 mg/kg 1次,共注射5次;在首次注射地塞米松后次日开始每日灌胃给药,正常对照组和模型对照组给予生理盐水,共给21 d,其后测定小鼠碳粒廓清指数、脾指数和胸腺指数、外周血白细胞和淋巴细胞数及IgA和IgG含量.结果 与空白组相比,HXGK在100倍稀释和20倍稀释剂量下将RAW264.7细胞吞噬指数从1.00分别提高到1.12和1.32(均为P<0.01);在免疫力低下小鼠体内实验中,与模型组相比,HXGK 5、10、20 ml/kg剂量组小鼠的吞噬指数分别增强1.8(P<0.01)、1.5和1.7倍(均为P<0.05),脾指数从1.60分别恢复到2.96、2.56(均为P<0.01)和2.32(P<0.05),胸腺指数从1.31分别恢复到1.46、1.59和1.71(均为P<0.05),外周血白细胞数分别提高1.32、1.75和1.46倍(均为P<0.05),淋巴细胞数分别提高约16、20和19倍(均为P<0.01),血中抗体IgG含量分别提高约19%、57%(P<0.01)和64%(P<0.05),IgA含量分别提高约65%(P<0.01)、47%(P<0.05)和44%(P<0.01).结论 HXGK对免疫低下小鼠的免疫功能有显著增强作用.
作者：邹圣灿；付中国；蔡兵 刊期： 2017年第06期
目的 研究中成药及中药材中苦杏仁苷的安全限量,为中药内源性氰苷类毒性成分限量标准的制订提供参考.方法 采用CCK-8法测定细胞存活率,确定D-苦杏仁苷和L-苦杏仁苷异构体的毒性差异,以氰根的未见毒性反应剂量(NO-AEL)推算得出苦杏仁苷的每日限量,从而对36种中成药及3种不同类型中药材中的苦杏仁苷含量进行限量计算.结果 D-苦杏仁苷和L-苦杏仁苷的半数抑制浓度(IC50)分别为(3.5±2.0)和(6.6±0.4)mmol/L,推算得出的苦杏仁苷每日安全限量为104.30 mg.结论 D-苦杏仁苷毒性约是L-苦杏仁苷的2倍,对苦杏仁苷进行限量制定时,可将其异构体含量总和作为毒性较强的D-苦杏仁苷进行计算,以扩大安全窗.针对所测批次,36种中成药中的3种超出了苦杏仁苷大安全限量,提示存在一定的安全风险.另外,限量制定研究还应综合考虑中药材炮制减毒对限量结果的影响.
作者：秦玲玲；刘易；龚莹；徐华；郭磊；谢剑炜 刊期： 2017年第06期
目的 研究亚麻科亚麻属植物亚麻地上部分的化学成分及其活性.方法 综合运用硅胶柱色谱、ODS柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱和半制备高效液相色谱等方法,对亚麻地上部分化学成分进行分离纯化.根据波谱数据以及旋光度数据对得到的化合物进行结构鉴定,并采用荧光素酶(luciferase)报告基因检测法测定化合物的活性.结果 从亚麻地上部分分离得到8个低含量的二苄基丁内酯木脂素化合物,分别鉴定为:(-)-扁柏脂素(hinokinin,1)、(-)-bursehernin(2)、(-)-二甲基罗汉松脂素(dimethylmatairesinol,3)、(-)-yatein(4)、(-)-thujaplicatin trimethyl ether(5)、nemerosin(6)、(+)-E-7,8-去氧罗汉松脂素二甲酯(dehydromatairesinol dimethyl ether,7)和E-7,8-dehydrothujaplicatin trimethyl ether(8).结论 化合物7、8为首次从亚麻中分离得到,且化合物8为首次报道核磁共振波谱数据.活性评价结果显示化合物1和3对IL-6/STAT3信号转导通路的抑制活性较强,IC50值分别为42.12和43.43μmol/L.
作者：陈祥；贾景明；杨郁；于能江 刊期： 2017年第06期
目的 通过添加亚硫酸钠、EDTA作稳定剂,吐温80作增溶剂,解决复方甘草口服溶液中吗啡含量不稳定问题,得到澄清、质量合格的制剂.方法 在复方甘草口服溶液原制备工艺中添加了稳定剂亚硫酸钠4 g、EDTA 0.6 g和增溶剂吐温803 g,调节pH值至8.0,用100 ml棕色聚酯瓶灌装,即得复方甘草口服溶液成品药液.结果 制剂澄清,质量合格,吗啡含量稳定.结论 该方法可行,工艺简单,制剂稳定,适合大规模生产.
作者：李海兵；谢彦兵；肖红兵；杨秀婷 刊期： 2017年第06期
人参皂苷Rg3作为人参中的有效活性成分,抗肿瘤作用明显,能有效抑制肺癌、胃癌、肝癌、肠癌和乳腺癌的发展,提高机体免疫力.人参皂苷Rg3单体水溶性差、口服吸收慢、消除快、血药浓度和生物利用度低,因此如何克服其溶解度低,改善其生物利用度成为研究的重要方向.本文通过查阅相关文献,综述了人参皂苷Rg3的剂型研究.
作者：杨萍；崔云秋；于婷；全姬善 刊期： 2017年第06期
国际药学研究杂志
主管:军事医学科学院
主办：军事医学科学院毒物药物研究所，中国药学会
