张祯；王涛；全东琴
尼莫地平作为第2代二氢吡啶类Ca2+拮抗剂,在脑血管疾病治疗上具有极大的潜力,其临床应用和研究范围正不断扩大.目前上市的剂型主要为口服或注射的普通制剂,普遍存在需多次给药、易导致机体产生不良反应及生物利用度不高等问题,因此对其新剂型的开发势在必行.本文综述了尼莫地平剂型相关研究进展,主要对现有的尼莫地平片剂、胶囊剂、注射剂、口服液等的市场现状、有效性等进行了比较,同时总结了尼莫地平新剂型的主要研究方向,为进一步开发安全、疗效可控和依从性高的新产品提供参考.
作者：林翠翠；夏自花；杨帆 刊期： 2017年第06期
西黄丸为具有确切临床疗效的经典抗癌中药名方,其通过抑制肿瘤细胞和肿瘤干细胞的生长及侵袭、抗新生血管生成和逆转免疫抑制微环境等多种途径发挥抗肿瘤作用.本文对西黄丸在治疗结直肠癌、乳腺癌和肝癌等方面的作用机制和临床研究进展进行了综述,为进一步研究和开发西黄丸抗肿瘤的中医药特色治疗提供参考.
作者：邵萌；周太成；殷志新；邬刚；王启瑞 刊期： 2017年第06期
目的 基于前期发现的活性苗头化合物,设计合成不同长度烷基链取代的刺槐素烷基酰胺衍生物,并进行构效关系分析,以提高刺槐素的体内镇痛活性,发现新的天然来源药物活性先导物.方法 以芹菜素为起始原料,经3步反应合成刺槐素,再与溴代烷基酰胺缩合,得到7位取代的目标化合物刺槐素和化合物5a~5d;采用醋酸扭体法评价目标化合物的体内镇痛活性.结果与结论 新的烷基酰胺取代的刺槐素衍生物5b和5c,显示了强于临床常用药双氯芬酸的镇痛活性,可作为新的镇痛药物活性先导物.
作者：李艳杰；李菁；樊士勇；李梦华；周媛媛；仲伯华；史卫国 刊期： 2017年第06期
柯萨奇A组病毒(Coxsackievirus A,CV-A)属肠道病毒,可引起脑膜炎和心肌炎、疱疹性咽峡炎、结膜炎及手足口综合征等多种疾病.近年来,随着以CV-A为主要病原的疫情增多,针对CV-A的研究也引起了更多关注.本文就该组病毒的基本特征、主要致病机制及相关抗病毒药物研究进展进行概述.
作者：申天甜；徐晨；高向东 刊期： 2017年第06期
NuvOx药业公司宣布FDA允许其氧治疗药NVX-108的研究性新药申请,开始治疗低氧性脑肿瘤成胶质细胞瘤患者的Ⅱ期临床试验.该药静脉注射给药可穿透血脑屏障,首先到达肺部收集氧,终到达低氧性组织,被动释放氧,减轻肿瘤的低氧状态,使肿瘤对放疗和化疗敏感.肿瘤低氧是许多肿瘤存在的一个问题.包括成胶质细胞瘤的低氧性肿瘤对放疗和某些化疗产生抵抗,而该药可增加肿瘤的氧水平改善上述治疗的有效性,更有效杀灭癌细胞,增加患者存活率.该公司开发的氧疗平台已进入有急性缺血性脑卒中的Ⅰb/Ⅱ期临床试验,另一个研究性新药申请允许进行镰刀状细胞危象Ⅰb期临床试验.
作者： 刊期： 2017年第06期
目的 制作包载纳米磺胺嘧啶银(AgSD)的京尼平交联明胶凝胶,考察其体外抗菌及体内促愈合性能.方法分别配制纳米AgSD与粗粉AgSD梯度浓度混悬液、含纳米AgSD与粗粉AgSD的明胶交联凝胶和不含AgSD的空白凝胶.测量纳米AgSD凝胶对敏感细菌的抑菌圈直径;MTT法考察其对L929成纤维细胞的相容性,测定细胞相对生长率;考察纳米AgSD混悬液对3种敏感细菌的小抑菌浓度(MIC)和小杀菌浓度(MBC);建立小鼠深Ⅱ度烫伤合并金黄色葡萄球菌感染模型,应用载药凝胶敷料治疗3周后计算愈合指数,天狼星红染色考察小鼠创面胶原沉积,HE染色观察创面组织病理学变化并评分.结果在抑菌圈、MIC和MBC测定实验中,纳米AgSD较粗粉混悬液抗菌性能明显提高,且载纳米AgSD凝胶较市售乳膏有更好的抗菌性及细胞相容性;小鼠创面体内愈合实验中,从给药第2周开始纳米AgSD凝胶组创面愈合指数较涂菌组、乳膏组和粗粉凝胶组显著提升(P<0.05);且与对照组相比,小鼠创面Ⅰ型胶原、总胶原含量及组织病理学评分均明显升高(P<0.05).结论载纳米AgSD明胶凝胶具有良好的体外抗菌效果及快速促机体愈合性能.
作者：邵杰；许玉莲；王丽伟；郭代红 刊期： 2017年第06期
目的 探讨皮质醇和11β羟基固醇脱氢酶1(11βHSD1)在神经病理性疼痛大鼠痛觉过敏中的作用,并揭示姜黄素缓解大鼠神经病理性疼痛的作用机制.方法 雄性SD大鼠随机分成4组:假手术(Sham)组、坐骨神经慢性压榨损伤模型(CCI)组、CCI+溶剂(SC)组、CCI+姜黄素100 mg/kg(Cur100)组.于术前2 d和术后1、3、5、7、10、14 d测定鼠爪热痛阈(PTWL)和机械痛阈(PMWT),术后3、7和14 d取血,同时取大鼠术侧L4、L5脊髓背角和背根节,用ELISA法测血清皮质醇浓度,用免疫组化法和Western印迹法分析脊髓背角和背根节11βHSD1表达的动态变化.结果 与Sham组相比,CCI组大鼠术后1~14 d PTWL和PMWT明显降低(P<0.05),血清皮质醇浓度明显升高(P<0.05),术侧脊髓背角和背根节内11βHSD1阳性神经元的表达显著增多(P<0.05).Cur100大鼠PMWT和PTWL显著提高(P<0.05),同时组大鼠血清皮质醇浓度显著降低(P<0.05),脊髓背角和背根节11βHSD1阳性神经元细胞的表达也明显降低(P<0.05).结论 神经病理性疼痛所致应激引起血清皮质醇浓度升高、脊髓背角和背根节11βHSD1阳性神经元细胞表达增加,姜黄素能减轻CCI大鼠机械性痛觉过敏和热痛觉过敏,降低血清皮质醇浓度及脊髓背角和背根节11βHSD1阳性神经元细胞表达.皮质醇及脊髓背角和背根节的11βHSD1阳性神经元细胞可能与神经病理性疼痛的发病和维持有关.
作者：余相地；曹红 刊期： 2017年第06期
心脑血管疾病严重威胁人类生命健康,包括脑梗死、脑出血、脑血管痉挛和心肌梗死等,其发病率、致残率和死亡率均较高.中医认为其基本发病机制是气血失衡,可通过益气活血来改善病证.黄芪配伍丹参适宜于气虚血瘀证,可有效改善心脑血管疾病.本文围绕近年来黄芪、丹参及其配伍在治疗心脑血管疾病方面的应用展开论述,为开发新的抗心脑血管疾病用药提供参考依据.
作者：程敏；梁旭华；赵艳艳；张小斌；陈书存 刊期： 2017年第06期
艾伯维(AbbVie)公司宣布Ⅱb期临床试验吃恶拉戈利(elagolix)伍用炔雌醇炔诺酮醋酸酯治疗子宫平滑肌瘤妇女的重度月经出血,治疗6个月达到主终点,明显降低重度月经出血量,经血量用碱性血红素法测定.Ⅱb期临床M12-813试验是24周、多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组研究.入选567名18~51岁的停经前子宫平滑肌瘤妇女,美国和加拿大等国的100个医疗点参与.2个同期组,吃恶拉戈利300 mg每天2次组和600 mg每天1次组.常见副作用是潮热、头痛和失眠.伍用炔雌醇炔诺酮醋酸酯潮热副作用减少,伍用也减轻单药吃恶拉戈利的降骨密度作用.未见子宫内膜异常.子宫平滑肌瘤是子宫非癌性、有激素反应的肌肉组织肿瘤.50岁妇女中发生率为20%~80%.子宫平滑肌瘤患者有的无症状,有的可出现重度月经出血、痛经、阴道出血、贫血、腹背痛、多尿、便秘、直肠痛和怀孕困难,该病治疗有多种选择,包括子宫切除、肌瘤切除、子宫内膜切除和子宫动脉结扎,以及口服避孕药、孕激素、选择性孕酮受体调节剂和GnRH激动剂等.
作者： 刊期： 2017年第06期
目的 研究中成药及中药材中苦杏仁苷的安全限量,为中药内源性氰苷类毒性成分限量标准的制订提供参考.方法 采用CCK-8法测定细胞存活率,确定D-苦杏仁苷和L-苦杏仁苷异构体的毒性差异,以氰根的未见毒性反应剂量(NO-AEL)推算得出苦杏仁苷的每日限量,从而对36种中成药及3种不同类型中药材中的苦杏仁苷含量进行限量计算.结果 D-苦杏仁苷和L-苦杏仁苷的半数抑制浓度(IC50)分别为(3.5±2.0)和(6.6±0.4)mmol/L,推算得出的苦杏仁苷每日安全限量为104.30 mg.结论 D-苦杏仁苷毒性约是L-苦杏仁苷的2倍,对苦杏仁苷进行限量制定时,可将其异构体含量总和作为毒性较强的D-苦杏仁苷进行计算,以扩大安全窗.针对所测批次,36种中成药中的3种超出了苦杏仁苷大安全限量,提示存在一定的安全风险.另外,限量制定研究还应综合考虑中药材炮制减毒对限量结果的影响.
作者：秦玲玲；刘易；龚莹；徐华；郭磊；谢剑炜 刊期： 2017年第06期
CytRx公司宣布FDA同意通过监管途径审批阿多柔比星(aldoxorubicin)治疗软组织肉瘤,该药已获得FDA罕见病药认定.Ⅱb期临床试验在31个临床点入选123名软组织肉瘤患者,按2:1随机分到阿多柔比星350 mg/m2(83名)或多柔比星(doxorubicin)75 mg/m2(40名)每3周1次,共6个疗程,两药进行直接比较.Ⅲ期临床试验在79个临床点入选433名转移局部晚期不能手术的软组织肉瘤患者,化疗后病情仍加重者,按1:1随机分到该药组或选择一种化疗组,包括多柔比星、异环磷酰胺(ifosfamide)、达卡巴奈(氮烯唑胺,dacarba-zine)、帕唑帕尼(pazopanib)以及吉西他滨联合多西他赛(gemcitabine plus docetaxel)组.该药是多柔比星与酸敏感联接分子的结合物,故可直接与血循环中白蛋白结合,渴望蛋白的肿瘤可浓缩白蛋白,促进与联接分子结合的多柔比星递送到肿瘤处,在肿瘤的酸性环境下该药释放出多柔比星.而多柔比星单药系统给药毒性较大,累积剂量450 mg/m2,可损伤心肌.但该药是与酸敏感联接分子结合的多柔比星,可递送较多柔比星大3.5~4倍的剂量,其累积剂量达到5000 mg/m2时仍对心肌无影响.该药在正常细胞的中性环境下不会释放多柔比星.
作者： 刊期： 2017年第06期
新疆阿魏(Ferula sinkiangensis K.M.Shen)是分布在新疆北部的濒危民族植物药,主要含有倍半萜香豆素、含硫化合物、多糖和芳香族类等多种有效化学成分.目前多采用色谱技术建立指纹图谱实现质量控制.原植物药和特征化合物都具有抑菌、杀虫、抗过敏、抗肿瘤等广泛药理作用.本文主要从资源现状、化学成分、指纹图谱和药理活性等方面对国内外新疆阿魏的研究状况进行综述,为其系统化研究、有效质量控制和高效开发利用提供参考.
作者：黄雅婷；岳丽君；申翔宇；王坤；刘春兰 刊期： 2017年第06期
目的 研究亚麻科亚麻属植物亚麻地上部分的化学成分及其活性.方法 综合运用硅胶柱色谱、ODS柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱和半制备高效液相色谱等方法,对亚麻地上部分化学成分进行分离纯化.根据波谱数据以及旋光度数据对得到的化合物进行结构鉴定,并采用荧光素酶(luciferase)报告基因检测法测定化合物的活性.结果 从亚麻地上部分分离得到8个低含量的二苄基丁内酯木脂素化合物,分别鉴定为:(-)-扁柏脂素(hinokinin,1)、(-)-bursehernin(2)、(-)-二甲基罗汉松脂素(dimethylmatairesinol,3)、(-)-yatein(4)、(-)-thujaplicatin trimethyl ether(5)、nemerosin(6)、(+)-E-7,8-去氧罗汉松脂素二甲酯(dehydromatairesinol dimethyl ether,7)和E-7,8-dehydrothujaplicatin trimethyl ether(8).结论 化合物7、8为首次从亚麻中分离得到,且化合物8为首次报道核磁共振波谱数据.活性评价结果显示化合物1和3对IL-6/STAT3信号转导通路的抑制活性较强,IC50值分别为42.12和43.43μmol/L.
作者：陈祥；贾景明；杨郁；于能江 刊期： 2017年第06期
目的 使用氯化血红素催化氧化的方法合成利那洛肽.方法 采用9-芴甲氧头羰基(Fmoc)固相合成策略,以Wang树脂为载体和三苯甲基(Trt)为保护基的半胱氨酸合成利那洛肽线性肽,使用氯化血红素-空气催化氧化体系一步氧化法构建3对二硫键,并与传统的空气、二甲基亚砜和碘(I2)氧化法进行了对比.结果和结论 相对于传统氧化法,氯化血红素催化氧化法可更快速、更高效地得到目标利那洛肽,为多肽合成中的二硫键形成提供一种新的方法.
作者：葛巍巍；陈静；张也；宗良；张鸣；董俊军 刊期： 2017年第06期
目的 比较不同粒径黄体酮注射液的释放速度和生物利用度.方法 制备黄体酮纳米级、微米级注射液,通过X线粉末衍射分析(PXRD)和傅里叶变换红外光谱分析(FTIR)对两者进行表征,经透析法比较两制剂和黄体酮原料药的溶出速度.HPLC-MS法测定肌注不同药物后大鼠血浆中药物浓度,计算药代动力学参数,并进行统计学分析.结果 PXRD和FTIR分析中,两制剂晶型结构基本无变化,晶型稳定.黄体酮纳米级、微米级注射液在PBS溶液中释放达到90%时分别需要2和4 h,而原料药释放完全需要近40 h.药代动力学实验中,相比市售黄体酮注射液,黄体酮纳米级、微米级注射液的Cmax分别提高了1.8和1.7倍,AUC0-t分别提高了2.95和1.63倍.两者生物利用度均高于黄体酮注射液.结论 黄体酮纳米级、微米级注射液的释放速率显著高于原料药,生物利用度均高于市售注射液.
作者：李莉；李琬晴；李迎；高静；张慧；孙建绪；郑爱萍 刊期： 2017年第06期
目的 改进HIV整合酶抑制剂拉替拉韦的合成工艺.方法 以2-甲基-2-氨基丙腈盐酸盐为原料,经氯甲酸苄酯保护、胺肟化、迈克尔加成并克莱森重排闭环、N-甲基化、酯基酰胺化、羟基保护、钯碳甲酸体系氢化还原脱保护、和5-甲基呕恶二唑甲酰氯进行酰化反应后,不经处理直接水解脱保护得到拉替拉韦.结果 目标化合物和关键中间体结构均经过1H NMR、13C NMR和MS确证.总收率为19.45%.结论 本合成工艺操作简便、安全,易于生产出符合原料药质量标准的产品.
作者：张道旭；李超 刊期： 2017年第06期
目的 评价海参西洋参枸杞子口服液(HXGK)对免疫低下小鼠免疫功能的调节作用.方法 MTT法测试HXGK对小鼠RAW264.7单核巨噬细胞的毒性,比色法检测RAW264.7细胞吞噬中性红能力.体内实验采用免疫低下小鼠模型(注射地塞米松造模),实验设正常对照组、模型组、阳性药左旋咪唑25 mg/kg组和HXGK 5、10、20 ml/kg给药组;除正常对照组以外,其余各组在分组当日及其后每隔1 d腹腔注射地塞米松40 mg/kg 1次,共注射5次;在首次注射地塞米松后次日开始每日灌胃给药,正常对照组和模型对照组给予生理盐水,共给21 d,其后测定小鼠碳粒廓清指数、脾指数和胸腺指数、外周血白细胞和淋巴细胞数及IgA和IgG含量.结果 与空白组相比,HXGK在100倍稀释和20倍稀释剂量下将RAW264.7细胞吞噬指数从1.00分别提高到1.12和1.32(均为P<0.01);在免疫力低下小鼠体内实验中,与模型组相比,HXGK 5、10、20 ml/kg剂量组小鼠的吞噬指数分别增强1.8(P<0.01)、1.5和1.7倍(均为P<0.05),脾指数从1.60分别恢复到2.96、2.56(均为P<0.01)和2.32(P<0.05),胸腺指数从1.31分别恢复到1.46、1.59和1.71(均为P<0.05),外周血白细胞数分别提高1.32、1.75和1.46倍(均为P<0.05),淋巴细胞数分别提高约16、20和19倍(均为P<0.01),血中抗体IgG含量分别提高约19%、57%(P<0.01)和64%(P<0.05),IgA含量分别提高约65%(P<0.01)、47%(P<0.05)和44%(P<0.01).结论 HXGK对免疫低下小鼠的免疫功能有显著增强作用.
作者：邹圣灿；付中国；蔡兵 刊期： 2017年第06期
目的 以明胶为主要原料,京尼平为交联剂,包载磺胺嘧啶银纳米晶体制备载药交联凝胶敷料,并探究其理化性质与释药特性.方法 球磨法制备AgSD纳米晶体,测定粒度及分散系数,透射电镜下观察晶体形貌,并采用超高效液相色谱(UPLC)法测定其6 h内相对累计溶出度;分别制备不同交联度载AgSD纳米晶体与粗粉凝胶敷料,测定溶出度,考察其溶出行为,扫描电镜下观察微观结构,并于6周后同法重复测定载药凝胶及纳米晶体混悬液各项性质,考察稳定性.结果 纳米化后的AgSD多分散系数为0.211,平均粒径267.8 nm,与粗粉相比6 h溶出度大大提高;载药凝胶释药速率与交联度呈负相关,且纳米晶体凝胶释药速率高于相同交联度粗粉凝胶,电镜观察药物晶体未受交联影响,6周后载药凝胶释药性及微观结构皆稳定,而混悬液晶体粒径增大,溶出速率下降.结论 新型载药凝胶敷料溶出良好,性质稳定,可为后续及相关研究提供参考.
作者：邵杰；许玉莲；王丽伟；郭代红 刊期： 2017年第06期
目的 筛选转化生长因子(TGF-β)信号通路Ⅰ型受体抑制剂,并探讨活性化合物的结构特征.方法 利用SMAD3荧光素酶报告系统对靶向TGF-β信号通路Ⅰ型受体激活素受体样激酶(ALK)设计合成的170个化合物进行活性初筛;通过分子水平激酶活性分析评价初筛活性化合物对ALK4、ALK5或ALK7激酶的选择性抑制活性;采用EGFP-SMAD2荧光蛋白转核模型,对筛选结果进行确证;参照SB431542与ALK5分子对接情况,对活性化合物进行构效关系的分析.结果 初筛发现15个化合物对TGF-β引起的SMAD3荧光素酶报告基因表达达到≥25%的抑制程度;在分子水平对ALK4、ALK5或ALK7也具有抑制活性,并表现出一定的选择性.其中,化合物63对ALK4和ALK7的IC50值分别为0.234和0.370μmol/L,对ALK5选择性较差,化合物64对ALK4、ALK5和ALK7的IC50值分别为10、6和85 nmol/L.这两个化合物在TGF-β1诱导EGFP-SMAD2核转位中同样表现出浓度依赖性抑制活性,IC50值分别为0.45和6.30μmol/L.MTT细胞增殖抑制实验表明,63和64在有效浓度下均无细胞毒性.构效关系分析表明,1,2,4-三芳基-1H-咪唑母核、1,3,5-三芳基-1H-吡唑母核、3,4-亚甲二氧基苯基、6-甲基-吡啶-2基和4-氨基羧基取代基团的化合物预计具有更好的活性.结论 筛选得到2个与阳性化合物SB431542活性相当的TGF-β信号通路Ⅰ型受体抑制剂,其中63对ALK4和ALK7具有选择性,64对ALK4、ALK5和ALK7均有抑制活性.
作者：龙隆；李菲菲；李行舟；陈伟；李微；王莉莉 刊期： 2017年第06期
目的 研究异绿原酸B(ICAB)对四氯化碳(CCl4)致小鼠急性肝损伤的保护作用.方法 建立CCl4诱导小鼠急性肝损伤实验模型并评价ICAB的保护作用,测定小鼠血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平和肝组织丙二醛(MDA)含量,以及超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性.采用HE染色对肝组织细胞形态进行观察;Western印迹法测定ICAB对肝损伤小鼠肝细胞中核因子E2相关因子2(Nrf2)、血红素氧合酶-1(HO-1)和醌氧化物还原酶1(NQO1)表达的影响.结果 ICAB各给药组(5、10和20 mg/kg)均可不同程度抑制CCl4所致小鼠血清ALT、AST和MDA的升高(P<0.01),ICAB高剂量组(20 mg/kg)明显提高肝细胞中SOD(P<0.01)和GSH-Px活性水平(P<0.05),降低MDA含量.同时,ICAB能改善CCl4造成的肝组织病理学损伤.此外,ICAB可促进Nrf2的表达及Nrf2的核转位,进而促进Nrf2下游靶蛋白HO-1和NQO1的表达.结论 ICAB对CCl4引起的小鼠急性肝损伤具有明显的保肝降酶作用,其作用机制可能与参与调节Nrf2信号通路、缓解氧化应激相关.
作者：刘鑫；徐小薇 刊期： 2017年第06期
国际药学研究杂志
主管:军事医学科学院
主办：军事医学科学院毒物药物研究所，中国药学会
