葛巍巍；陈静；张也；宗良；张鸣；董俊军
盐野义公司公布其头孢地尔(cefiderocol),一种铁素头孢菌素抗革兰阴性菌对黏菌素和碳青酶烯耐药的铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、肠杆菌属和嗜麦芽寡养单胞菌的首次临床有效性试验和体外试验结果.首次临床APEKS*-cUTI研究是多国、多中心、双盲、随机试验,该药治疗尿路感染患者,主终点是临床治愈和微生物根除.头孢地尔组(A组)72.6%(183/252)患者达到主终点,亚胺培南/西司他丁钠组(B组)54.6%(65/119)患者达到主终点.出现严重副作用,A组为4.7%,B组为8.1%.体外实验结果,头孢地尔对欧洲临床分离得到4966革兰阴性菌株的MIC90为1 mg/L;对全球1873菌株高碳青酶烯耐药革兰阴性菌的MIC90为4 mg/L,而与之相比较的头孢他啶-阿维巴坦(ceftazidime-avibactam)、头孢络扎-三唑巴坦(ceftolozane-tazobactam)和黏菌素(colistin)的MIC90分别为>64、>64和>8 mg/L.头孢地尔对嗜麦芽寡养单胞菌的MIC50/MIC90分别为0.063/0.25 mg/L.
作者： 刊期： 2017年第06期
目的 探讨皮质醇和11β羟基固醇脱氢酶1(11βHSD1)在神经病理性疼痛大鼠痛觉过敏中的作用,并揭示姜黄素缓解大鼠神经病理性疼痛的作用机制.方法 雄性SD大鼠随机分成4组:假手术(Sham)组、坐骨神经慢性压榨损伤模型(CCI)组、CCI+溶剂(SC)组、CCI+姜黄素100 mg/kg(Cur100)组.于术前2 d和术后1、3、5、7、10、14 d测定鼠爪热痛阈(PTWL)和机械痛阈(PMWT),术后3、7和14 d取血,同时取大鼠术侧L4、L5脊髓背角和背根节,用ELISA法测血清皮质醇浓度,用免疫组化法和Western印迹法分析脊髓背角和背根节11βHSD1表达的动态变化.结果 与Sham组相比,CCI组大鼠术后1~14 d PTWL和PMWT明显降低(P<0.05),血清皮质醇浓度明显升高(P<0.05),术侧脊髓背角和背根节内11βHSD1阳性神经元的表达显著增多(P<0.05).Cur100大鼠PMWT和PTWL显著提高(P<0.05),同时组大鼠血清皮质醇浓度显著降低(P<0.05),脊髓背角和背根节11βHSD1阳性神经元细胞的表达也明显降低(P<0.05).结论 神经病理性疼痛所致应激引起血清皮质醇浓度升高、脊髓背角和背根节11βHSD1阳性神经元细胞表达增加,姜黄素能减轻CCI大鼠机械性痛觉过敏和热痛觉过敏,降低血清皮质醇浓度及脊髓背角和背根节11βHSD1阳性神经元细胞表达.皮质醇及脊髓背角和背根节的11βHSD1阳性神经元细胞可能与神经病理性疼痛的发病和维持有关.
作者：余相地；曹红 刊期： 2017年第06期
Aerie制药公司公布奈他地尔(netarsudil)滴眼液Ⅲ期临床试验的6个月安全性和疗效达标的头条结果.Ⅲ期临床Rocket 4试验总入选700名青光眼患者,为0.02%奈他地尔滴眼液1次/日与噻吗洛尔(timolol)滴眼液2次/日比较的非劣质性研究.90 d成功达到疗效主终点,眼内压降低明显,保持疗效4~6个月,6个月使用是安全的,与先前的3个月和12个月的资料一致.常见副作用是眼睑充血,75%为轻度.该试验的成功支持了2018年申报新药.临床前研究证实奈他地尔滴眼液靶向眼小梁网状结构,即主要的眼排液系统,可降浅层巩膜静脉压,并减少眼内液的生成.
作者： 刊期： 2017年第06期
目的 基于前期发现的活性苗头化合物,设计合成不同长度烷基链取代的刺槐素烷基酰胺衍生物,并进行构效关系分析,以提高刺槐素的体内镇痛活性,发现新的天然来源药物活性先导物.方法 以芹菜素为起始原料,经3步反应合成刺槐素,再与溴代烷基酰胺缩合,得到7位取代的目标化合物刺槐素和化合物5a~5d;采用醋酸扭体法评价目标化合物的体内镇痛活性.结果与结论 新的烷基酰胺取代的刺槐素衍生物5b和5c,显示了强于临床常用药双氯芬酸的镇痛活性,可作为新的镇痛药物活性先导物.
作者：李艳杰；李菁；樊士勇；李梦华；周媛媛；仲伯华；史卫国 刊期： 2017年第06期
目的 以L029为先导化合物,设计合成具有蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制活性的化合物.方法 以L029为原料,通过还原和(或)在其活泼H等位点接入侧链3-二甲基氨基-1-丙烷、乙酸甲酯、丙酸甲酯等基团,设计合成了一系列L029衍生物,并用酶联免疫吸附法(ELISA)测定其PTK活性,计算抑制率.结果 成功合成5个目标化合物,结构经1H NMR和MS确证.其中3个化合物T2、T3、T5具有较强的PTK抑制活性.结论 本文研究的目标化合物合成路线方法简单,反应条件温和,3个目标化合物具有较强PTK抑制活性,为进一步开展此类分子的设计合成提供了参考.
作者：杨宏鹏；王刚；彭涛；温晓雪；杨建云；孙云波；刘曙晨；张首国；王林 刊期： 2017年第06期
目的 建立维生素K1(VK1)自纳米乳化释药系统(VK1-SNEDDS)溶出度、含量及有关物质检测方法,并对制剂理化性质进行研究.方法 采用紫外分光光度法测定VK1-SNEDDS的溶出度,高效液相色谱(HPLC)法测定VK1和有关物质含量,并考察SNEDDS的外观、形态、粒度、电位、自乳化速率.结果 VK1紫外分光光度法的线性范围是0.85~20.4μg/ml,其HPLC法的线性范围是2.16~216μg/ml,各自的回收率、精密度、专属性、灵敏度等均符合要求;稀释后SNEDDS能迅速形成澄清透明的纳米乳,透射电镜下乳滴呈圆球形,粒径均一,平均为47.74 nm,zeta电位为-20.53 mV.结论 VK1-SNEDDS的溶出度、含量及有关物质检测方法准确可靠,其加水稀释后形成均一稳定的纳米乳,可显著提高VK1溶出度.该检测方法准确可靠,可用于制剂的质量控制.
作者：杨佳慧；龚伟；仝永涛；王玉丽；杨美燕；邱瑞桂；高春生 刊期： 2017年第06期
目的 使用氯化血红素催化氧化的方法合成利那洛肽.方法 采用9-芴甲氧头羰基(Fmoc)固相合成策略,以Wang树脂为载体和三苯甲基(Trt)为保护基的半胱氨酸合成利那洛肽线性肽,使用氯化血红素-空气催化氧化体系一步氧化法构建3对二硫键,并与传统的空气、二甲基亚砜和碘(I2)氧化法进行了对比.结果和结论 相对于传统氧化法,氯化血红素催化氧化法可更快速、更高效地得到目标利那洛肽,为多肽合成中的二硫键形成提供一种新的方法.
作者：葛巍巍；陈静；张也；宗良；张鸣；董俊军 刊期： 2017年第06期
目的 筛选转化生长因子(TGF-β)信号通路Ⅰ型受体抑制剂,并探讨活性化合物的结构特征.方法 利用SMAD3荧光素酶报告系统对靶向TGF-β信号通路Ⅰ型受体激活素受体样激酶(ALK)设计合成的170个化合物进行活性初筛;通过分子水平激酶活性分析评价初筛活性化合物对ALK4、ALK5或ALK7激酶的选择性抑制活性;采用EGFP-SMAD2荧光蛋白转核模型,对筛选结果进行确证;参照SB431542与ALK5分子对接情况,对活性化合物进行构效关系的分析.结果 初筛发现15个化合物对TGF-β引起的SMAD3荧光素酶报告基因表达达到≥25%的抑制程度;在分子水平对ALK4、ALK5或ALK7也具有抑制活性,并表现出一定的选择性.其中,化合物63对ALK4和ALK7的IC50值分别为0.234和0.370μmol/L,对ALK5选择性较差,化合物64对ALK4、ALK5和ALK7的IC50值分别为10、6和85 nmol/L.这两个化合物在TGF-β1诱导EGFP-SMAD2核转位中同样表现出浓度依赖性抑制活性,IC50值分别为0.45和6.30μmol/L.MTT细胞增殖抑制实验表明,63和64在有效浓度下均无细胞毒性.构效关系分析表明,1,2,4-三芳基-1H-咪唑母核、1,3,5-三芳基-1H-吡唑母核、3,4-亚甲二氧基苯基、6-甲基-吡啶-2基和4-氨基羧基取代基团的化合物预计具有更好的活性.结论 筛选得到2个与阳性化合物SB431542活性相当的TGF-β信号通路Ⅰ型受体抑制剂,其中63对ALK4和ALK7具有选择性,64对ALK4、ALK5和ALK7均有抑制活性.
作者：龙隆；李菲菲；李行舟；陈伟；李微；王莉莉 刊期： 2017年第06期
柯萨奇A组病毒(Coxsackievirus A,CV-A)属肠道病毒,可引起脑膜炎和心肌炎、疱疹性咽峡炎、结膜炎及手足口综合征等多种疾病.近年来,随着以CV-A为主要病原的疫情增多,针对CV-A的研究也引起了更多关注.本文就该组病毒的基本特征、主要致病机制及相关抗病毒药物研究进展进行概述.
作者：申天甜；徐晨；高向东 刊期： 2017年第06期
Aeterna Zentaris公司的合成肽载体和多柔比星组成的杂交分子药(Zoptrex)在Ⅲ期临床试验用于治疗子宫内膜癌未能达到主终点.Ⅲ期临床ZoptEC试验是招募512名子宫内膜癌患者的开放、随机研究,比较该复方和多柔比星单药的疗效.患者随机按1:1分到该复方(267 mg/m2)组和多柔比星(60 mg/m2)组,每3周静脉注射1次,共9个疗程.每3个疗程评价有效反应1次,直到病情加重.主终点是平均总存活时间显著增加,次终点是无病情加重存活时间、客观有效反应率和得益率.试验按与FDA达成的专门协议进行.结果与多柔比星组比,该复方组平均总存活时间无显著增加,分别为10.9个月和10.8个月.
作者： 刊期： 2017年第06期
目的 制作包载纳米磺胺嘧啶银(AgSD)的京尼平交联明胶凝胶,考察其体外抗菌及体内促愈合性能.方法分别配制纳米AgSD与粗粉AgSD梯度浓度混悬液、含纳米AgSD与粗粉AgSD的明胶交联凝胶和不含AgSD的空白凝胶.测量纳米AgSD凝胶对敏感细菌的抑菌圈直径;MTT法考察其对L929成纤维细胞的相容性,测定细胞相对生长率;考察纳米AgSD混悬液对3种敏感细菌的小抑菌浓度(MIC)和小杀菌浓度(MBC);建立小鼠深Ⅱ度烫伤合并金黄色葡萄球菌感染模型,应用载药凝胶敷料治疗3周后计算愈合指数,天狼星红染色考察小鼠创面胶原沉积,HE染色观察创面组织病理学变化并评分.结果在抑菌圈、MIC和MBC测定实验中,纳米AgSD较粗粉混悬液抗菌性能明显提高,且载纳米AgSD凝胶较市售乳膏有更好的抗菌性及细胞相容性;小鼠创面体内愈合实验中,从给药第2周开始纳米AgSD凝胶组创面愈合指数较涂菌组、乳膏组和粗粉凝胶组显著提升(P<0.05);且与对照组相比,小鼠创面Ⅰ型胶原、总胶原含量及组织病理学评分均明显升高(P<0.05).结论载纳米AgSD明胶凝胶具有良好的体外抗菌效果及快速促机体愈合性能.
作者：邵杰；许玉莲；王丽伟；郭代红 刊期： 2017年第06期
肺损伤性毒剂,也称肺刺激剂和窒息性毒剂,作用靶器官主要是肺,可引起潜在持久的呼吸抑制,并可迅速发展为急性肺损伤(ALI)、肺水肿,严重者将导致死亡.近年来,随着对其作用机制研究的深入,开展了不少针对性的实验研究,并取得了一定的进展.本文从肺损伤性毒剂研究概况、致病机制、生物标志物等3个方面综述了近年来肺损伤性毒剂实验研究的相关进展,为推动中毒性ALI的预防、诊断和临床治疗提供参考借鉴.
作者：李子轲；赵建；丁日高 刊期： 2017年第06期
Ohr制药公司宣布修改正在进行的角鲨胺(squalamine)治疗湿性老年性黄斑病变(Wet-AMD)的临床试验,使疗效分析能在2017年底或2018年初完成.先前的Ⅱ期临床IMPACT试验证实使用角鲨胺有明显益处.正在进行的临床MAKO试验是多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究,入选200名Wet-AMD患者,角鲨胺或安慰剂每天2次,或每月1次雷尼珠单抗(ranibizamab,Lucentis).按时间表在9个月内测试疗效,主终点是视力测定.此次修改是为证实Ⅱ期临床试验角鲨胺治疗Wet-AMD的阳性结果.
作者： 刊期： 2017年第06期
目的 评价海参西洋参枸杞子口服液(HXGK)对免疫低下小鼠免疫功能的调节作用.方法 MTT法测试HXGK对小鼠RAW264.7单核巨噬细胞的毒性,比色法检测RAW264.7细胞吞噬中性红能力.体内实验采用免疫低下小鼠模型(注射地塞米松造模),实验设正常对照组、模型组、阳性药左旋咪唑25 mg/kg组和HXGK 5、10、20 ml/kg给药组;除正常对照组以外,其余各组在分组当日及其后每隔1 d腹腔注射地塞米松40 mg/kg 1次,共注射5次;在首次注射地塞米松后次日开始每日灌胃给药,正常对照组和模型对照组给予生理盐水,共给21 d,其后测定小鼠碳粒廓清指数、脾指数和胸腺指数、外周血白细胞和淋巴细胞数及IgA和IgG含量.结果 与空白组相比,HXGK在100倍稀释和20倍稀释剂量下将RAW264.7细胞吞噬指数从1.00分别提高到1.12和1.32(均为P<0.01);在免疫力低下小鼠体内实验中,与模型组相比,HXGK 5、10、20 ml/kg剂量组小鼠的吞噬指数分别增强1.8(P<0.01)、1.5和1.7倍(均为P<0.05),脾指数从1.60分别恢复到2.96、2.56(均为P<0.01)和2.32(P<0.05),胸腺指数从1.31分别恢复到1.46、1.59和1.71(均为P<0.05),外周血白细胞数分别提高1.32、1.75和1.46倍(均为P<0.05),淋巴细胞数分别提高约16、20和19倍(均为P<0.01),血中抗体IgG含量分别提高约19%、57%(P<0.01)和64%(P<0.05),IgA含量分别提高约65%(P<0.01)、47%(P<0.05)和44%(P<0.01).结论 HXGK对免疫低下小鼠的免疫功能有显著增强作用.
作者：邹圣灿；付中国；蔡兵 刊期： 2017年第06期
新疆阿魏(Ferula sinkiangensis K.M.Shen)是分布在新疆北部的濒危民族植物药,主要含有倍半萜香豆素、含硫化合物、多糖和芳香族类等多种有效化学成分.目前多采用色谱技术建立指纹图谱实现质量控制.原植物药和特征化合物都具有抑菌、杀虫、抗过敏、抗肿瘤等广泛药理作用.本文主要从资源现状、化学成分、指纹图谱和药理活性等方面对国内外新疆阿魏的研究状况进行综述,为其系统化研究、有效质量控制和高效开发利用提供参考.
作者：黄雅婷；岳丽君；申翔宇；王坤；刘春兰 刊期： 2017年第06期
脑部疾病化学药物治疗的关键是穿透血脑屏障(BBB).受体介导的胞吞转运是目前递送药物入脑应用广泛且较成熟的策略.在BBB和脑胶质瘤细胞上低密度脂蛋白受体相关蛋白-1(LRP-1)高表达,angiopep-2(ANG)可与LRP-1特异性结合实现脑靶向性,对脑肿瘤具有双级靶向效应,且靶向效率高于乳铁蛋白和转铁蛋白等靶向分子.本文介绍了ANG的结构与功能,及其在脑靶向制剂中的应用,为脑靶向制剂的研发提供依据,为脑部疾病的治疗提供参考.
作者：孙蓉；陈秋颖；刘振南；张其海；杨宜华 刊期： 2017年第06期
NuvOx药业公司宣布FDA允许其氧治疗药NVX-108的研究性新药申请,开始治疗低氧性脑肿瘤成胶质细胞瘤患者的Ⅱ期临床试验.该药静脉注射给药可穿透血脑屏障,首先到达肺部收集氧,终到达低氧性组织,被动释放氧,减轻肿瘤的低氧状态,使肿瘤对放疗和化疗敏感.肿瘤低氧是许多肿瘤存在的一个问题.包括成胶质细胞瘤的低氧性肿瘤对放疗和某些化疗产生抵抗,而该药可增加肿瘤的氧水平改善上述治疗的有效性,更有效杀灭癌细胞,增加患者存活率.该公司开发的氧疗平台已进入有急性缺血性脑卒中的Ⅰb/Ⅱ期临床试验,另一个研究性新药申请允许进行镰刀状细胞危象Ⅰb期临床试验.
作者： 刊期： 2017年第06期
CytRx公司宣布FDA同意通过监管途径审批阿多柔比星(aldoxorubicin)治疗软组织肉瘤,该药已获得FDA罕见病药认定.Ⅱb期临床试验在31个临床点入选123名软组织肉瘤患者,按2:1随机分到阿多柔比星350 mg/m2(83名)或多柔比星(doxorubicin)75 mg/m2(40名)每3周1次,共6个疗程,两药进行直接比较.Ⅲ期临床试验在79个临床点入选433名转移局部晚期不能手术的软组织肉瘤患者,化疗后病情仍加重者,按1:1随机分到该药组或选择一种化疗组,包括多柔比星、异环磷酰胺(ifosfamide)、达卡巴奈(氮烯唑胺,dacarba-zine)、帕唑帕尼(pazopanib)以及吉西他滨联合多西他赛(gemcitabine plus docetaxel)组.该药是多柔比星与酸敏感联接分子的结合物,故可直接与血循环中白蛋白结合,渴望蛋白的肿瘤可浓缩白蛋白,促进与联接分子结合的多柔比星递送到肿瘤处,在肿瘤的酸性环境下该药释放出多柔比星.而多柔比星单药系统给药毒性较大,累积剂量450 mg/m2,可损伤心肌.但该药是与酸敏感联接分子结合的多柔比星,可递送较多柔比星大3.5~4倍的剂量,其累积剂量达到5000 mg/m2时仍对心肌无影响.该药在正常细胞的中性环境下不会释放多柔比星.
作者： 刊期： 2017年第06期
目的 制备盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂并考察制剂的纤毛毒性和体内药代动力学行为.方法 考察盐酸纳洛酮在不同pH溶液中的稳定性,不同吸收促进剂对盐酸纳洛酮的促渗透效果,筛选出适宜的处方;以离体蟾蜍上颚黏膜表面纤毛的相对运动百分率评价盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂的纤毛毒性;考察盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂在大鼠体内的药代动力学行为.结果盐酸纳洛酮溶液在pH3.5~5.5范围内稳定,0.2%乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)促渗透效果好;盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂的纤毛毒性小且可恢复;盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂起效快,在大鼠体内的生物利用度与肌肉注射相当.结论 本文制备的鼻腔喷雾剂体外性质稳定可控,纤毛毒性小,起效快,生物利用度高,具有较好的应用前景.
作者：杨鹏；李琬晴；李迎；孙建绪；张慧；高静；印晓星；郑爱萍 刊期： 2017年第06期
Protalix生物治疗药公司宣布其阿利道酶α(alidornaseα)治疗肺囊肿性纤维化Ⅱ期临床试验获阳性结果.此药是植物细胞中表达、化学修饰的重组DNA酶,可抵抗肌动蛋白的抑制作用.Ⅱ期临床试验是28 d替换研究,入选16名先前用α链道酶(pulmozyme)治疗的囊肿性纤维化患者,2周清洗期后吸入阿利道酶α治疗肺囊肿性纤维化.结果显示,用药组患者肺功能明显改善,1 s强迫呼气量较基线增高3.4分;而小分子CFTR调节剂只增2.5分.痰中DNA标本分析表明,痰中DNA平均较基线时降低70%.体外研究证实,该药能显著抑制铜绿假单胞菌(PAE),使其克隆数减少50%.PAE感染是肺囊肿性纤维化患者发病和致命的首要原因.药代动力学研究表明,阿利道酶α不能吸收入血液循环,仍然保留在肺中.此药无严重副作用,只有轻度和暂时副作用.
作者： 刊期： 2017年第06期
国际药学研究杂志
主管:军事医学科学院
主办：军事医学科学院毒物药物研究所，中国药学会
