邵萌；周太成；殷志新；邬刚；王启瑞
目的 以明胶为主要原料,京尼平为交联剂,包载磺胺嘧啶银纳米晶体制备载药交联凝胶敷料,并探究其理化性质与释药特性.方法 球磨法制备AgSD纳米晶体,测定粒度及分散系数,透射电镜下观察晶体形貌,并采用超高效液相色谱(UPLC)法测定其6 h内相对累计溶出度;分别制备不同交联度载AgSD纳米晶体与粗粉凝胶敷料,测定溶出度,考察其溶出行为,扫描电镜下观察微观结构,并于6周后同法重复测定载药凝胶及纳米晶体混悬液各项性质,考察稳定性.结果 纳米化后的AgSD多分散系数为0.211,平均粒径267.8 nm,与粗粉相比6 h溶出度大大提高;载药凝胶释药速率与交联度呈负相关,且纳米晶体凝胶释药速率高于相同交联度粗粉凝胶,电镜观察药物晶体未受交联影响,6周后载药凝胶释药性及微观结构皆稳定,而混悬液晶体粒径增大,溶出速率下降.结论 新型载药凝胶敷料溶出良好,性质稳定,可为后续及相关研究提供参考.
作者：邵杰；许玉莲；王丽伟；郭代红 刊期： 2017年第06期
柯萨奇A组病毒(Coxsackievirus A,CV-A)属肠道病毒,可引起脑膜炎和心肌炎、疱疹性咽峡炎、结膜炎及手足口综合征等多种疾病.近年来,随着以CV-A为主要病原的疫情增多,针对CV-A的研究也引起了更多关注.本文就该组病毒的基本特征、主要致病机制及相关抗病毒药物研究进展进行概述.
作者：申天甜；徐晨；高向东 刊期： 2017年第06期
5-氟尿嘧啶(5-FU)自1957年问世以来,已被广泛应用于胃肠、头、颈、胸和卵巢等部位恶性肿瘤的治疗.作为嘧啶类似物,5-FU通过抑制胸苷酸合成酶并将其代谢产物整合到DNA和RNA中发挥抗癌作用.5-FU单药或联合用药虽至今仍用于胃肠道恶性肿瘤的一线治疗,但因患者易对其产生耐药性而使总体有效率降低.5-FU化疗耐药可能源自于酶的异常、基因异常和肿瘤微环境异常等因素.本文对5-FU作用机制及其化疗耐药机制的研究进展做一综述.
作者：丁欣；陈国江 刊期： 2017年第06期
目的 改进HIV整合酶抑制剂拉替拉韦的合成工艺.方法 以2-甲基-2-氨基丙腈盐酸盐为原料,经氯甲酸苄酯保护、胺肟化、迈克尔加成并克莱森重排闭环、N-甲基化、酯基酰胺化、羟基保护、钯碳甲酸体系氢化还原脱保护、和5-甲基呕恶二唑甲酰氯进行酰化反应后,不经处理直接水解脱保护得到拉替拉韦.结果 目标化合物和关键中间体结构均经过1H NMR、13C NMR和MS确证.总收率为19.45%.结论 本合成工艺操作简便、安全,易于生产出符合原料药质量标准的产品.
作者：张道旭；李超 刊期： 2017年第06期
目的 制备盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂并考察制剂的纤毛毒性和体内药代动力学行为.方法 考察盐酸纳洛酮在不同pH溶液中的稳定性,不同吸收促进剂对盐酸纳洛酮的促渗透效果,筛选出适宜的处方;以离体蟾蜍上颚黏膜表面纤毛的相对运动百分率评价盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂的纤毛毒性;考察盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂在大鼠体内的药代动力学行为.结果盐酸纳洛酮溶液在pH3.5~5.5范围内稳定,0.2%乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)促渗透效果好;盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂的纤毛毒性小且可恢复;盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂起效快,在大鼠体内的生物利用度与肌肉注射相当.结论 本文制备的鼻腔喷雾剂体外性质稳定可控,纤毛毒性小,起效快,生物利用度高,具有较好的应用前景.
作者：杨鹏；李琬晴；李迎；孙建绪；张慧；高静；印晓星；郑爱萍 刊期： 2017年第06期
目的 建立测定方法,检测反相脂质纳米粒(RLBN)对人工肠液中拓扑替康的保护作用.方法 二步冻干-复溶法制备拓扑替康反相脂质纳米粒(RLBN-TPT)油溶液.建立高效液相色谱法(HPLC)同时测定拓扑替康两种构型的含量.考察RLBN-TPT在模拟肠液中的释放曲线,研究拓扑替康的稳定性.结果 用优化的HPLC条件测定拓扑替康的内酯与开环形式,二者分离度符合要求,线性范围为0.25~5μg/ml.与拓扑替康水溶液比较,RLBN-TPT中的拓扑替康在肠液中的稳定性明显增强,开环构型产生的速率明显减小(P<0.05).结论 RLBN能明显增强拓扑替康在肠液中的稳定性,这为拓扑替康口服新剂型的研制提供了依据.
作者：张祯；王涛；全东琴 刊期： 2017年第06期
盐野义公司公布其头孢地尔(cefiderocol),一种铁素头孢菌素抗革兰阴性菌对黏菌素和碳青酶烯耐药的铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、肠杆菌属和嗜麦芽寡养单胞菌的首次临床有效性试验和体外试验结果.首次临床APEKS*-cUTI研究是多国、多中心、双盲、随机试验,该药治疗尿路感染患者,主终点是临床治愈和微生物根除.头孢地尔组(A组)72.6%(183/252)患者达到主终点,亚胺培南/西司他丁钠组(B组)54.6%(65/119)患者达到主终点.出现严重副作用,A组为4.7%,B组为8.1%.体外实验结果,头孢地尔对欧洲临床分离得到4966革兰阴性菌株的MIC90为1 mg/L;对全球1873菌株高碳青酶烯耐药革兰阴性菌的MIC90为4 mg/L,而与之相比较的头孢他啶-阿维巴坦(ceftazidime-avibactam)、头孢络扎-三唑巴坦(ceftolozane-tazobactam)和黏菌素(colistin)的MIC90分别为>64、>64和>8 mg/L.头孢地尔对嗜麦芽寡养单胞菌的MIC50/MIC90分别为0.063/0.25 mg/L.
作者： 刊期： 2017年第06期
目的 建立维生素K1(VK1)自纳米乳化释药系统(VK1-SNEDDS)溶出度、含量及有关物质检测方法,并对制剂理化性质进行研究.方法 采用紫外分光光度法测定VK1-SNEDDS的溶出度,高效液相色谱(HPLC)法测定VK1和有关物质含量,并考察SNEDDS的外观、形态、粒度、电位、自乳化速率.结果 VK1紫外分光光度法的线性范围是0.85~20.4μg/ml,其HPLC法的线性范围是2.16~216μg/ml,各自的回收率、精密度、专属性、灵敏度等均符合要求;稀释后SNEDDS能迅速形成澄清透明的纳米乳,透射电镜下乳滴呈圆球形,粒径均一,平均为47.74 nm,zeta电位为-20.53 mV.结论 VK1-SNEDDS的溶出度、含量及有关物质检测方法准确可靠,其加水稀释后形成均一稳定的纳米乳,可显著提高VK1溶出度.该检测方法准确可靠,可用于制剂的质量控制.
作者：杨佳慧；龚伟；仝永涛；王玉丽；杨美燕；邱瑞桂；高春生 刊期： 2017年第06期
目的 设计合成新型2-吲哚酮类c-Met激酶抑制剂.方法 以c-Met激酶抑制剂SU11274为先导化合物,利用生物电子等排原理设计出系列2-吲哚酮类衍生物.以2-吲哚酮为起始原料,先后经历与氯磺酸的氯磺酰化、与3的磺酰胺化、与6a~6h,7a~7h和4a~4b的缩合反应制得目标产物10a~10r,并测定它们对c-Met激酶和MCF-7细胞增殖的抑制活性.结果与结论 成功合成了设计的18个2-吲哚酮类化合物,产物结构经1H NMR和ESI-MS确证.部分化合物显示出一定的c-Met激酶和MCF-7细胞增殖抑制活性.对目标产物进行了初步构效关系分析,为该类化合物进一步的结构优化奠定了基础.
作者：张首国；王洁颖；颜海燕；彭涛；温晓雪；王刚；孙云波；刘曙晨；王林 刊期： 2017年第06期
艾伯维(AbbVie)公司宣布Ⅱb期临床试验吃恶拉戈利(elagolix)伍用炔雌醇炔诺酮醋酸酯治疗子宫平滑肌瘤妇女的重度月经出血,治疗6个月达到主终点,明显降低重度月经出血量,经血量用碱性血红素法测定.Ⅱb期临床M12-813试验是24周、多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组研究.入选567名18~51岁的停经前子宫平滑肌瘤妇女,美国和加拿大等国的100个医疗点参与.2个同期组,吃恶拉戈利300 mg每天2次组和600 mg每天1次组.常见副作用是潮热、头痛和失眠.伍用炔雌醇炔诺酮醋酸酯潮热副作用减少,伍用也减轻单药吃恶拉戈利的降骨密度作用.未见子宫内膜异常.子宫平滑肌瘤是子宫非癌性、有激素反应的肌肉组织肿瘤.50岁妇女中发生率为20%~80%.子宫平滑肌瘤患者有的无症状,有的可出现重度月经出血、痛经、阴道出血、贫血、腹背痛、多尿、便秘、直肠痛和怀孕困难,该病治疗有多种选择,包括子宫切除、肌瘤切除、子宫内膜切除和子宫动脉结扎,以及口服避孕药、孕激素、选择性孕酮受体调节剂和GnRH激动剂等.
作者： 刊期： 2017年第06期
目的 基于前期发现的活性苗头化合物,设计合成不同长度烷基链取代的刺槐素烷基酰胺衍生物,并进行构效关系分析,以提高刺槐素的体内镇痛活性,发现新的天然来源药物活性先导物.方法 以芹菜素为起始原料,经3步反应合成刺槐素,再与溴代烷基酰胺缩合,得到7位取代的目标化合物刺槐素和化合物5a~5d;采用醋酸扭体法评价目标化合物的体内镇痛活性.结果与结论 新的烷基酰胺取代的刺槐素衍生物5b和5c,显示了强于临床常用药双氯芬酸的镇痛活性,可作为新的镇痛药物活性先导物.
作者：李艳杰；李菁；樊士勇；李梦华；周媛媛；仲伯华；史卫国 刊期： 2017年第06期
溴结构域和末端外结构域(BET)Bromodomain已成为可用于治疗癌症和其他人类疾病的新靶标.目前已发现了几类有效的选择性小分子BET Bromodomain抑制剂,且多种已处于临床开发中.临床前和临床数据已证明BET Bromodomain抑制剂有良好的前景,但也存在耐药性等潜在缺陷.目前人们正在尝试将具有不同作用机制的靶标与BET Bromodomain组合,开发基于多向药理学的BET Bromodomain抑制剂及降解剂.本文综述了激酶/BET小分子抑制剂、组蛋白去乙酰化酶/BET小分子抑制剂及BET蛋白降解剂,为后续针对BET蛋白更深入的研究提供思路.
作者：陈红丽；陈海芳；张智敏；陆涛；陈亚东 刊期： 2017年第06期
OncoMed公司报告登西珠单抗(demcizumab,anti-DLL4,OMP-21M18)伍用白蛋白紫杉醇和吉西他滨(gemcitabine)治疗转移性胰腺癌的Ⅱ期临床YOSEMITE试验头条结果,未能达到主终点.Ⅱ期临床试验设计测定该药加标准化疗治疗转移性胰腺癌的疗效和安全性.主终点是无病情加重存活,次终点是总存活.共入选207名患者,204名随机分到下列3组:白蛋白紫杉醇和吉西他滨与安慰剂组、该药加白蛋白紫杉醇(每2周1次,70 d)组、与该药加白蛋白紫杉醇和吉西他滨(2次70 d,中间98 d不给药)组.结果显示,无病情加重存活时间此3组无差别,平均为5.4~5.5个月.总存活时间此3组分别为平均13.2、10.6和13.3个月.有效反应率:该药加化疗组为74.3%(101/136),化疗加安慰剂组为70.6%(48/68).该药加化疗组一般耐受良好,副作用有恶心、腹泻和疲乏.个别病例有心力衰竭、肺动脉高压和出血.登西珠单抗是人源性单克隆抗体,靶向Delta样配体4(DLL4),为切口蛋白信号通道的重要成员.临床前研究表明,可抑制肿瘤干细胞生长,阻止肿瘤血管再生,降低肿瘤髓系抑制细胞而增强抗肿瘤免疫反应.
作者： 刊期： 2017年第06期
默克公司公布新Ⅱ期临床试验三药联用(MK-3682B)复方,由核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂乌普立布韦(uprifosbuvir,MK-3682)、NS3/4A蛋白酶抑制剂格佐普韦(grazoprevir,MK-5172)和非结构5A蛋白抑制剂卢扎司韦(ruzasvir,MK-8408)3药组成复方治疗慢性丙型肝炎的试验资料.Ⅱ期临床C-SURGE试验入选94名患者,随机分到3药1次/日,加利巴韦林组(A组)16周(n=45)、3药1次/日不加利巴韦林组(B组)24周(n=49).研究显示,100%(43/43)患者A组完成16周治疗后,达到持续病毒学应答SVR12,B组完成24周治疗后,100%患者达到持续病毒学应答SVR12.此结果将在2017年国际肝病会议上公布.常见副作用是疲乏、头痛、腹泻、皮疹和瘙痒.
作者： 刊期： 2017年第06期
FDA和美国疾病控制和预防中心警告,某些美国儿童和成人由麦哲伦诊断法的测铅试验提供了不准确的结果.<6岁儿童的父母、目前怀孕和哺乳母亲已进行铅暴露测试者,应与保健工作者咨询是否需要重新进行测试.警告基于麦哲伦诊断法用静脉血测得铅值低于实际血铅的水平.问题始于2014年,有4套麦哲伦诊断血铅系统影响测试结果.故对<6岁儿童,用麦哲伦诊断法静脉血测得血铅值小于100μg/L者,建议重新测试.铅暴露能影响机体各个系统,因不产生明显症状,经常被忽略,导致严重的健康问题.铅中毒对婴幼儿特别危险,美国所有的州要求儿童筛查铅暴露.某些成人在含铅物质或产品环境中工作也有铅暴露危险.
作者： 刊期： 2017年第06期
目的 使用氯化血红素催化氧化的方法合成利那洛肽.方法 采用9-芴甲氧头羰基(Fmoc)固相合成策略,以Wang树脂为载体和三苯甲基(Trt)为保护基的半胱氨酸合成利那洛肽线性肽,使用氯化血红素-空气催化氧化体系一步氧化法构建3对二硫键,并与传统的空气、二甲基亚砜和碘(I2)氧化法进行了对比.结果和结论 相对于传统氧化法,氯化血红素催化氧化法可更快速、更高效地得到目标利那洛肽,为多肽合成中的二硫键形成提供一种新的方法.
作者：葛巍巍；陈静；张也；宗良；张鸣；董俊军 刊期： 2017年第06期
Agile治疗药公司公布了炔雌醇和左炔诺孕酮透皮给药系统(Twirla,即低剂量激素避孕贴片)的使用结果.Ⅲ期临床SECURE试验是多中心、单一组、开放的13个疗程的研究,评价其避孕效果、安全性和耐受性.在美国102个研究点入选2032名≥18岁健康妇女,研究设计有严格的规定,包括治疗周期内排除使用备份避孕和缺乏性交活动者.而入选标准较宽,对体质指数限制较少,故有大量不同人群满足FDA要求.此次Ⅲ期临床试验结果包括出血情况的分析(已在美国2017年临床科学会议妇产科会议上公布),证实每月不按时间表的出血及天数,在第1疗程时为3.1 d,第13疗程时为1.6 d,所有疗程平均为每月3.1~3.7 d.
作者： 刊期： 2017年第06期
目的 研究亚麻科亚麻属植物亚麻地上部分的化学成分及其活性.方法 综合运用硅胶柱色谱、ODS柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱和半制备高效液相色谱等方法,对亚麻地上部分化学成分进行分离纯化.根据波谱数据以及旋光度数据对得到的化合物进行结构鉴定,并采用荧光素酶(luciferase)报告基因检测法测定化合物的活性.结果 从亚麻地上部分分离得到8个低含量的二苄基丁内酯木脂素化合物,分别鉴定为:(-)-扁柏脂素(hinokinin,1)、(-)-bursehernin(2)、(-)-二甲基罗汉松脂素(dimethylmatairesinol,3)、(-)-yatein(4)、(-)-thujaplicatin trimethyl ether(5)、nemerosin(6)、(+)-E-7,8-去氧罗汉松脂素二甲酯(dehydromatairesinol dimethyl ether,7)和E-7,8-dehydrothujaplicatin trimethyl ether(8).结论 化合物7、8为首次从亚麻中分离得到,且化合物8为首次报道核磁共振波谱数据.活性评价结果显示化合物1和3对IL-6/STAT3信号转导通路的抑制活性较强,IC50值分别为42.12和43.43μmol/L.
作者：陈祥；贾景明；杨郁；于能江 刊期： 2017年第06期
目的 研究异绿原酸B(ICAB)对四氯化碳(CCl4)致小鼠急性肝损伤的保护作用.方法 建立CCl4诱导小鼠急性肝损伤实验模型并评价ICAB的保护作用,测定小鼠血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平和肝组织丙二醛(MDA)含量,以及超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性.采用HE染色对肝组织细胞形态进行观察;Western印迹法测定ICAB对肝损伤小鼠肝细胞中核因子E2相关因子2(Nrf2)、血红素氧合酶-1(HO-1)和醌氧化物还原酶1(NQO1)表达的影响.结果 ICAB各给药组(5、10和20 mg/kg)均可不同程度抑制CCl4所致小鼠血清ALT、AST和MDA的升高(P<0.01),ICAB高剂量组(20 mg/kg)明显提高肝细胞中SOD(P<0.01)和GSH-Px活性水平(P<0.05),降低MDA含量.同时,ICAB能改善CCl4造成的肝组织病理学损伤.此外,ICAB可促进Nrf2的表达及Nrf2的核转位,进而促进Nrf2下游靶蛋白HO-1和NQO1的表达.结论 ICAB对CCl4引起的小鼠急性肝损伤具有明显的保肝降酶作用,其作用机制可能与参与调节Nrf2信号通路、缓解氧化应激相关.
作者：刘鑫；徐小薇 刊期： 2017年第06期
NuvOx药业公司宣布FDA允许其氧治疗药NVX-108的研究性新药申请,开始治疗低氧性脑肿瘤成胶质细胞瘤患者的Ⅱ期临床试验.该药静脉注射给药可穿透血脑屏障,首先到达肺部收集氧,终到达低氧性组织,被动释放氧,减轻肿瘤的低氧状态,使肿瘤对放疗和化疗敏感.肿瘤低氧是许多肿瘤存在的一个问题.包括成胶质细胞瘤的低氧性肿瘤对放疗和某些化疗产生抵抗,而该药可增加肿瘤的氧水平改善上述治疗的有效性,更有效杀灭癌细胞,增加患者存活率.该公司开发的氧疗平台已进入有急性缺血性脑卒中的Ⅰb/Ⅱ期临床试验,另一个研究性新药申请允许进行镰刀状细胞危象Ⅰb期临床试验.
作者： 刊期： 2017年第06期
国际药学研究杂志
主管:军事医学科学院
主办：军事医学科学院毒物药物研究所，中国药学会
