目的：利用差异蛋白质组学及生物信息学等技术方法，探讨外源Bt基因的导入对大米表达蛋白质组的影响，深化转基因大米在蛋白质组学方面的研究。方法在转基因大米“华恢1号”和亲本大米“明恢63”样品中提取大米总蛋白，通过二维聚丙烯酰胺凝胶电泳（2D-PAGE）实验方法，得到相应的蛋白质组2D-PAGE谱，再选择差异明显的蛋白质点进行质谱鉴定及生物信息学分析。结果对转Bt（cry1Ab/1Ac）基因大米和亲本大米2D-PAGE图谱的蛋白质点进行了对比匹配，识别出明显的差异蛋白质点28个，以亲本大米为参照，转Bt基因大米相对高表达的18个，相对低表达的10个；选择转基因大米凝胶上的差异蛋白质点进行了质谱鉴定和生物信息学检索，发现差异蛋白质主要参与能量代谢，蛋白质合成、氧化还原和应激响应等生物过程。结论转Bt基因“华恢1号”及其亲本大米“明恢63”表达的蛋白质组存在一定差异，但未发现这些差异蛋白质具有抗营养性和致敏性，也未发现新蛋白和毒蛋白的表达。
作者：程娟献；夏晴；桑志红；毛劼；王心正；董方霆；何昆 刊期： 2016年第04期
作为抗肿瘤药的全新设计策略，抗体药物偶联物是近年来广受关注的研究热点。2013年，阿多曲妥珠单抗依酯（ado trastuzumab emtansine，T-DM1，Kadcyla）成功上市，为耐曲妥珠单抗的HER2+晚期乳腺癌患者的二线治疗提供了全新的解决方案。基于该药优异的临床表现和HER2在多种肿瘤中的高表达，罗氏公司进一步尝试拓展其用于HER2+乳腺癌各线治疗和早期乳腺癌的新辅助治疗，以及胃癌和非小细胞肺癌的治疗。总体来说，结果有喜有忧，包括其二线用药地位进一步确立，但肿瘤异质性等因素仍带来极大挑战。本文综述了Kadcyla在机制及临床方面的研究进展。
作者：李静；王彦明；钟武；周辛波；李松 刊期： 2016年第04期
艾伯维公司在52届美国临床肿瘤学协会年会上宣布，新开发药Rova-T治疗高表达δ样蛋白3（DLL3）的复发性、难治性小细胞肺癌的Ⅰa/Ⅰb期临床试验中，证实癌症总缓解率39%，临床获益率89%，二线、三线患者中1年总存活率为32%。该药是靶向癌干细胞相关的DLL3的抗体-药物共轭物，80%小细胞肺癌患者的肿瘤细胞表达DLL3，正常组织不见表达，此药向表达DLL3的癌细胞递送细胞毒药物。Ⅰa/Ⅰb期临床试验是多中心、开放、剂量递增的研究，评估其单药对复发的小细胞肺癌患者治疗的安全性、药代动力学和初步疗效。入选74名均经标准治疗失败的小细胞肺癌患者。主要目标是大耐受剂量，由实体瘤有效反应评价标准量表测定的总有效率，次要目标是药代动力学参数、无病情发展存活和总存活情况，病情稳定或更好的临床获益率。常见不良反应是疲乏（35%）、胸腔积液（31%）、外周水肿（27%）、恶心（19%）、低蛋白血症（18%）、食欲减低（16%）、血小板减少症（11%）和斑丘疹（3%）。小细胞肺癌是一种侵袭性、难治性肺癌，占全部肺癌的13%～15%，5年存活率＜5%，每年新增患者约23.4万。
作者： 刊期： 2016年第04期
目的：建立高效液相色谱串联质谱法（HPLC-MS/MS）测定人血浆中利奈唑胺的血药浓度，为临床合理用药提供参考。方法以替米沙坦为内标，血浆样品经乙腈沉淀蛋白进行提取分离，以含0.1%甲酸的1 mmol/L乙酸铵溶液和乙腈为流动相，梯度洗脱，采用m/z 338.1→m/z 296.3（利奈唑胺）和m/z 515.3→m/z 276.3（替米沙坦，内标）离子对进行扫描。结果利奈唑胺在0.23~46μg/ml线性范围内关系良好，r=0.9993，低定量限为46 ng/ml，提取回收率为87%~109%，日内、日间精密度的相对标准偏差均在2.5%~8.6%范围内。结论建立的LC-MS/MS方法专属性强，灵敏度高，操作简单，适于临床利奈唑胺血药浓度监测。
作者：郭明星；彭珑；吴诚；童卫杭 刊期： 2016年第04期
儿童用药问题一直是世界各国面临的难题，其中重要的两个问题是缺少儿童适用的药品剂型规格，以及缺乏儿童使用药物的安全性及有效性数据。如何激励药品研发生产企业生产适宜儿童使用的药品品种、规格和剂型，引导药品生产厂家获得儿童用药数据，是儿童用药当前主要的工作。本文通过参考国内外文献，系统介绍了美国、欧盟、日本等国家和地区鼓励儿童用药研发的政策和措施，包括儿童用药相关法案、儿童用药相关机构的组成及功能、对儿童用药研发的激励措施、对儿童用药数据研究的强制措施以及对儿童用药研究的帮扶举措。同时梳理了中国近年来儿童用药研发的相关举措，为进一步完善中国相关制度提供参考。
作者：张雅慧；闫根全；张文；张鉴 刊期： 2016年第04期
FORUM制药有限公司宣布更新其2次烟碱型乙酰胆碱受体激动剂encenicline治疗精神分裂症认知功能损害的Ⅲ期临床试验资料，证实安全性和耐受性较佳，但均未能达到共主终点认知功能损害和患者功能较安慰剂组明显改善，这是由于安慰剂组也有较高有效率的影响，故结果尚需进一步分析。encenicline的26周Ⅲ期临床试验，包括2个平行、随机、双盲、安慰剂对照的研究，在200个试验点中评价了1500名精神分裂症服用非典型抗精神病药有认知功能损害者口服encenicline的安全性和有效性。主终点对认知功能的影响，由精神分裂症的神经认知综合评分表测定，对患者功能的影响由精神分裂症认知评定量表测定。次终点临床疗效，由阳性与阴性症状量表、临床总印象量表测定，生活质量由EQ-5D量表测定。encenicline是一种口服选择性α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，能透过血脑屏障，激动海马和皮层神经元α7受体，使其对乙酰胆碱反应增强，激活感觉、注意、认知的脑网络，改善认知能力。临床前研究表明α7受体激动剂增加神经元的同步化，其长时程增强可加强突触的可塑性。这些效应可能加强认知功能。
作者： 刊期： 2016年第04期
哌马色林（匹莫范色林，pimavanserin，Nuplazid）是选择性靶向5-HT2A受体药，由美国Acadia Pharmaceuticals公司研制，2016年4月29日获FDA批准用于治疗帕金森病（PD）患者所经历幻觉和妄想等精神症状。本文综述了近年来文献报道的该药合成方法，并对其优缺点进行评述。
作者：甘润；胡湘南 刊期： 2016年第04期
专业培训和知识普及是化学防灾减灾的重要保障李桦*（军事医学科学院毒物药物研究所，抗毒药物与毒理学国家重点实验室，北京100850）摘要：2015年“天津港8·12特大爆炸事故”是中国化学灾害史上严重的化学爆炸事故，造成165人遇难，直接经济损失高达68.7亿元。这是一起特别重大的生产安全责任事故，集中暴露了中国在化学安全和事故防控方面存在的问题。除了安全意识不强、监管不力、违规经营等原因外，事故也暴露出危险化学品从业人员和救援队伍的化学防护专业知识缺失、应急救援技术能力不足、媒体和民众缺乏化学危害和防灾应急知识等问题，折射出中国与防灾减灾先进国家之间的差距。
作者： 刊期： 2016年第04期
目的：确定测定蟾皮提取物固体脂质纳米粒包封率的优方法。方法分别采用低速离心法、超速离心法和透析法测定蟾皮提取物固体脂质纳米粒包封率，考察采用3种不同透析介质测定的蟾皮提取物固体脂质纳米粒包封率，比较其测得包封率结果的准确性。结果不同测定方法测得的包封率结果不同，低速、超速离心法和透析法测定华蟾酥毒基（CBG）和酯蟾毒配基（RBG）包封率分别为（74.00±1.69）%和（75.01±2.05）%，（83.60±0.99）%和（82.51±1.56）%，（91.01±0.75）%和（89.22±0.88）%；透析法中透析介质不同测得的CBG和RBG包封率也不同，但结果无显著性差异。结论不同的包封率测定方法对包封率测定结果有显著性影响，透析法更适合蟾皮提取物脂质纳米粒包封率的测定。
作者：蔡晓瑶；张莉；任翔；张磊 刊期： 2016年第04期
长期以来，儿科治疗被认为是“孤儿领域”。儿科治疗中经常出现超说明书使用药物，增加了治疗无效或发生毒性反应的风险。儿童（尤其是婴幼儿）药代动力学（PK）研究中面临许多天然存在的挑战，包括知情同意率低、可用于PK研究的血量少、采血困难、微量灵敏的分析手段有限、科学先进的拟合模型较少等。目前可获得的影响药物吸收、分布、代谢和排泄过程的各发育阶段儿童的生理因素仍十分有限。为应对这些挑战，迫切需要以创新思维开发适合这一脆弱群体的有效试验方案设计。本文总结近的文献报道，综述各种用于描述儿童药物PK特征的风险小化方法。微量采样、稀疏采样、再利用采样（机会性采样）、干血斑采样和非血基质采样等策略逐渐应用于幼儿。自上而下的群体PK模型适用于稀疏样品的统计分析；自下而上的PBPK模型提供了药物处置内在规律的认识，但二者都需要更全面的确证。充分理解现有的技术和模型的优势和劣势，有助于提高儿童PK研究方案设计的创新性和科学性。
作者：王晓玲；张天宏 刊期： 2016年第04期
利巴韦林为人工合成的核苷类抗病毒药，体外具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲型肝炎病毒、腺病毒等多种病毒生长的作用，其机制不全清楚。本文通过检索万方医学网、中国医院数字图书馆、医知网、中美两国食品药品监督管理相关网站数据库（CFDA、FDA、DailyMed）和中国药品注册数据库等，了解当前利巴韦林的药品信息及临床应用现状；根据国内外利巴韦林的药品信息及报道的儿童临床应用情况，结合我院儿科临床应用的现状，对其安全性进行评价，促进其合理应用，并对中国利巴韦林制剂的规范化管理提出建议。
作者：赵瑞玲；毛秀娣；张丽锋 刊期： 2016年第04期
目的：建立测定大鼠血浆中防治缺血性脑卒中化合物TID-101的LC-MS/MS方法，并研究其自微乳制剂大鼠体内生物利用度及药代动力学特征。方法血浆样品用甲醇沉淀蛋白处理，以乙腈-水为流动相，采用ESI源以多反应监测方式进行负离子检测，用于定量分析的离子反应为m/z 353.4→323.2（TID-101）和433.4→353.4（醋酸地塞米松，内标）。将建立的方法应用于大鼠口服TID-101自微乳的生物利用度及药代动力学研究。结果 TID-101在10～95000 ng/ml内呈良好的线性关系（r=0.9998），日内、日间精密度（RSD）均＜15%，回收率在83.4%～87.0%之间。应用此法测试大鼠静脉注射TID-101脂肪乳和口服原料药及自微乳制剂后的血药浓度，计算出原料药混悬液和自微乳的口服绝对生物利用度分别为2.8%和14.9%。结论本法操作简单、准确、灵敏度高，可用于TID-101大鼠体内药动学研究；自乳化释药系统能有效提高TID-101大鼠口服生物利用度。
作者：高广宇；梅丹宇；喻芳邻；余惟平；王汝涛；龚伟；梅兴国 刊期： 2016年第04期
目的：介绍血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的细胞结构及神经系统药物BBB渗透性评价的体内、外模型，为药物跨BBB转运研究开发提供理论基础和实验技术参考。方法综述近10年中外文献中有关BBB定义、细胞组成、结构特点及药物渗透BBB的体内、外评价模型研究状况。结果介绍了BBB的细胞组成和结构特点，评价了体外非细胞和细胞模型及体内BBB渗透性模型的评价方法，介绍了各个模型的优缺点及适用环境。结论目前尚无化合物BBB通透性体内、外评价的“金标准”模型，应建立、使用合理优化的细胞模型，结合动物体内BBB渗透实验结果，描绘出药物的BBB渗透特点的轮廓。
作者：姜波；刘伟；金晓玲；王长虹 刊期： 2016年第04期
目的：建立测定大鼠血浆中罗哌卡因的高效液相色谱串联质谱法。方法色谱柱为Agela MP C18（2.1 mm×50 mm，3μm）。采用电喷雾离子源（ESI）正离子多反应监测（MRM）扫描分析，罗哌卡因和内标（咪达唑仑）的检测离子分别为m/z 275.2/126.1和326.0/291.0。结果罗哌卡因的线性范围为0.5～250 ng/ml，相关系数r为0.9946，批内精密度为1.32%～6.74%，基质效应在95.5%～102.6%，回收率为89.8%～104.7%。结论本法操作简单、方法准确可靠、检测灵敏度高，可用于罗哌卡因大鼠体内的药代动力学研究。
作者：周杰兆；陈美玲；程晓慧；李迎；梅兴国 刊期： 2016年第04期
默克和辉瑞公司宣布其阿维单抗（avelumab）的首个关键的Ⅱ期临床试验结果。此次Ⅱ期临床JAVE?LIN Merkel 200试验是多国、多中心、开放性研究，入选88名转移性梅克尔细胞癌患者，平均年龄72.5岁，先前至少用过1种化疗，10 mg/kg静脉注射阿维单抗，每2周1次，持续6个月。主终点是由独立评定委员会按实体瘤疗效评价标准确定的佳疗效。次终点是有效反应持续时间、无病情加重存活率、总存活率、6个月和12个月的有效反应状态，以及该药的药代动力学参数和免疫原性。结果表明，作为转移性梅克尔细胞癌的二线治疗，该药显示客观有效反应率为31.8%，8名患者（9.1%）获得完全有效，20名（22.7%）部分有效，具可控安全性。78.6%患者在7周内出现有效反应，82.1%患者6个月时仍有效。6个月时无病情加重存活率为40%，总存活率为69%。常见不良反应有疲乏（23.9%）和注射部位反应（17.0%），均为轻度不良反应。
作者： 刊期： 2016年第04期
目的：系统评价阿奇霉素对比阿莫西林-克拉维酸治疗儿童部分急性呼吸道感染临床疗效与安全性。方法计算机检索PubMed、EMBase、Medline、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库，检索起止时间均从建库至2016年2月，收集阿奇霉素与阿莫西林-克拉维酸治疗儿童急性呼吸道感染临床疗效与安全性的随机对照试验（RCT），提取资料并对文献进行质量评价，采用RevMan5.2统计软件进行Meta分析。结果临床疗效评价共纳入20项RCT，合计4980例儿童患者。Meta分析结果显示，两组临床治愈率比较差异有统计学意义〔OR=0.78，95%CI（0.65，0.93），P=0.007〕，阿奇霉素在治疗部分小儿细菌性呼吸道感染方面的疗效显著优于阿莫西林-克拉维酸。其中在治疗急性中耳炎等上呼吸道感染方面，两组临床治愈率比较差异有统计学意义〔OR=0.75，95%CI（0.62，0.91），P=0.003〕，阿奇霉素疗效显著优于阿莫西林-克拉维酸；在治疗社区获得性肺炎等下呼吸道感染方面，两组临床治愈率比较差异无统计学意义〔OR=1.20，95%CI（0.62，2.33），P=0.58〕，两药疗效相当。安全性评价共纳入13项RCT，合计3474例儿童患者。Meta分析结果显示，两组不良反应发生率比较差异有统计学意义〔OR=0.49，95%CI（0.40，0.60），P＜0.00001〕。结论 Meta分析结果显示，整体上，阿奇霉素在治疗部分儿童细菌性呼吸道感染方面疗效和安全性优于阿莫西林-克拉维酸。
作者：王培香；印亚双；陈月；李文静；张啸；冯婉玉 刊期： 2016年第04期
目的：制备棕榈酸帕利哌酮注射液，建立该注射液释放度的检测方法，并进行方法学验证。方法湿磨法制备本品，采用高效液相色谱法建立释放度检测方法并进行方法学验证。结果自制制剂的平均粒径约为1μm，透射电镜下观察为不规则块状；所建立的释放度检测方法的精密度为1.5%，回收率为100.70%，稳定性RSD为0.33%。3批自制制剂的体外平均释放分别为：1.5 min 8.00%、20 min 62.26%、45 min 85.44%。结论所制备缓释注射液的粒度分布和释放度与原研制剂一致，释放度检查法简单、灵敏、准确，可有效监控本品的质量，3批制剂平均释放度均在质量标准范围之内。
作者：付伟；孙建绪；张慧；李迎；郭飞；郑爱萍 刊期： 2016年第04期
辉瑞公司宣布劳拉替尼（lorlatinib，PF-06463922）的Ⅰ/Ⅱ期临床试验的新数据。该药是新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂。研究显示，ALK或ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌患者，包括脑转移者，对该药有临床治疗反应。此资料已在52届美国临床肿瘤学协会年会上发表。Ⅰ期临床试验中患者未用药治疗或使用过≥1种酪氨酸激酶抑制剂而病情加重者经该药剂量递增治疗后，总有效反应率46%（3名完全有效，16名部分有效）。平均无病情加重存活时间11.4个月，脑转移癌体积减小。Ⅰ期试验时患者每晶1～2次连续给药，主要目标是确定大耐受剂量，推荐Ⅱ期临床试验剂量。患者用药剂量水平在10～200 mg，推荐Ⅱ期临床试验剂量为每日100 mg 1次。常见不良反应有血胆固醇过多（69%）和外周水肿（37%）。进行中的Ⅱ期临床试验总入选患者240名。
作者： 刊期： 2016年第04期
本文以儿童用药与成人用药的不同之处为切入点，针对目前中国儿童用药存在的主要问题，如品种、剂型和规格缺乏等进行深入分析，指出导致中国儿童用药存在问题的原因主要包括儿科药品研发成本高、市场容量相对有限、临床试验受试者招募难、临床试验机构数量相对较少、政府关于儿科药品研发的激励政策尚未真正发挥作用，并对此提出及早出台相关政策以保障研发和生产儿科药品的利润空间、选择适宜的儿科药品研发品种、促进数量足以满足需求的儿童用药临床试验机构的及早建立、将儿科药品的审批列入特别通道的对策与建议，以期为中国制定儿童用药的相关政策提供参考。
作者：孙利华；尚阳；唐密 刊期： 2016年第04期
FDA批准拜耳公司的抗血友病因子Kovaltry用于治疗血友病A。该药是一种重组的人DNA序列来源的全长因子Ⅷ浓缩物，临时替代因子Ⅷ以有效止血，适用于血友病A（先天性因子Ⅷ缺乏）成年和儿童患者。
作者： 刊期： 2016年第04期
国际药学研究杂志
主管:军事医学科学院
主办：军事医学科学院毒物药物研究所，中国药学会
