高大泉；谢亚萍；钱申贤
随着对手性药物认识不断深入和不对称合成技术、拆分技术的发展，手性药物市场逐年扩大，手性药物已经成为新分子实体研究开发的重要方向，质子泵抑制剂（ PPI）的光学异构体也陆续获得批准上市。本文主要就PPI光学异构体的药理毒理内容和现阶段的注册申请评价思路进行讨论。
作者：笪红远；光红梅；孙涛；王庆利 刊期： 2014年第08期
目的：用文献计量学方法分析抗菌药物在细胞内分布的研究进展，为选择杀死胞内寄存病原体的抗菌药物研究提供参考。方法检索自建库到2013-08 Pubmed，Embase，SCI，及CNKI数据库公开发表的文献，用EndNote软件进行整理，对其发表年份、作者、研究机构、被引频次及论著的研究内容进行计量分析。结果共纳入外文文献901篇，中文文献14篇。文献类型以论著（548篇）为主，其次为综述（175篇）；被引频次高为131次；多数文献为抗菌药物治疗感染及胞内细菌耐药机制研究方面的文章。结论抗菌药物在细胞内分布的研究日益受到全球的广泛关注，研究内容愈加深入。
作者：白楠；梅和坤；唐铭婧；曹江；江学维；张明；王瑾；王睿 刊期： 2014年第08期
目的：评价中国健康受试者单次和多次口服氟伐他汀钠缓释片与速释胶囊的药代动力学特征和相对生物利用度。方法开放性、随机、双周期、双治疗的交叉研究设计。24名受试者随机分成2组，给药周期1和周期2的第1～7天先后多次口服氟伐他汀钠缓释片（80 mg，qd）或速释胶囊（40 mg，bid）。用液相色谱-串联质谱法（ LC-MS/MS）测定血清氟伐他汀血药浓度，用WinNonlin非房室模型计算药代动力学参数和相对生物利用度，用SPSS 18.0对药代动力学参数进行比较分析。结果受试者单次口服氟伐他汀钠缓释片（80 mg，qd）或速释胶囊（40 mg，bid）后主要药代动力学参数：Cmax分别为（79.00±36.83），（439.80±199.35） ng· mL-1；tmax分别为3.00，0.50 h；t1/2分别为（5.39±2.89），（1.88±0.50） h；AUC0-∞分别为（342.34±146.05），（792.32±294.33） ng· h· mL-1。受试者多次口服氟伐他汀钠缓释片（80 mg，qd）或速释胶囊（40 mg， bid）7 d 后主要药代动力学参数：Cmax，s 分别为（96.85±59.38），（526.54±228.08） ng· mL-1；Cav，s 分别为（18.04±8.29），（63.39±29.02） ng· mL-1；tmax，s分别为3.00，0.50 h；t1/2分别为（5.13±2.69），（1.74±0.26） h；AUCtau，ss分别为（435.46±213.14），（1190.11±582.51） ng· h· mL-1。以氟伐他汀钠速释胶囊40 mg为参照，氟伐他汀钠缓释片80 mg的相对生物利用度分别为43.94％（单次给药后）和38.67％（达稳态后）。试验中仅发生轻度药物不良反应。结论与速释胶囊相比较，氟伐他汀钠缓释片tmax显著滞后，Cmax显著降低；第7天的药代动力学特征与第1天相似，无明显蓄积现象。
作者：赵楠；赵侠；许俊羽；赵蓉；崔一民 刊期： 2014年第08期
细菌耐药形势日益严峻，世界各国政府机构均对此高度重视。以美国为例，介绍美国政府管理机构在控制细菌耐药性方面制定的政策及开展的一系列工作，为我国管理和应对细菌耐药提供有益的参考和借鉴。
作者：宋方；何晓静；菅凌燕 刊期： 2014年第08期
药物临床试验质量管理规范（ GCP）检查是国家药品监管部门对药物临床试验进行监管的主要手段。有效地利用有限的监管资源在大程度上确保药物临床试验相关各方对GCP的依从性，是各国药品监管部门在GCP检查工作中共同面临的挑战。英国药品和健康产品局在GCP检查方面进行了有益的尝试，实行基于风险的GCP检查模式。本文通过对英国GCP检查体系特别是基于风险GCP检查模式进行分析和探讨，对我国药物临床试验监管体系在检查范围的延展、信息共享平台的建立以及检查模式的改进方面提出建议。
作者：张蓉；李见明 刊期： 2014年第08期
目的：明确AdeABC外排系统在亚胺培南获得性耐药鲍曼不动杆菌中的作用。方法用试管二倍稀释法对6株亚胺培南敏感鲍曼不动杆菌进行体外诱导；用琼脂稀释法测定10种抗菌药物及加入外排泵抑制剂氰氯苯腙（ CCCP ）12.5 mg· L-1后菌株的耐药表型。脉冲场凝胶电泳对菌株进行分型。用PCR及测序方法检测相关耐药基因。 Real -time PCR 方法检测菌株 blaAdeB及blaOXA-51-like mRNA表达量变化。结果6株鲍曼不动杆菌为亚胺培南及美罗培南敏感的多药耐药菌株。经亚胺培南体外诱导后，4株菌对亚胺培南的低抑菌浓度（ MIC）值有4倍以上增加，成为亚胺培南耐药菌株。在加入CCCP后，对亚胺培南及美罗培南的MIC值下降到1/2～1/8。6株菌均携带blaOXA-66基因。blaoxa-23-like、blaoxa-24-like、blaoxa-58-like、blaimp及blavim基因检测均阴性。4株诱导后对亚胺培南耐药的菌株中，3株（H099、R010及T375）blaAdeB表达量增加2～14倍。另外1株K645菌株blaAdeB表达量无增加，blaOXA-51-like表达量增加17倍。2株诱导后亚胺培南MIC值无升高的菌株，其诱导前后blaAdeB及blaOXA-51-like表达量均无增加。结论在对鲍曼不动杆菌临床治疗应当尽量避免亚MIC浓度碳青霉烯类抗菌药物暴露，避免细菌耐药表型变化。 AdeABC外排系统的过表达可能同本实验1株鲍曼不动杆菌对亚胺培南获得性耐药相关。
作者：马序竹；李湘燕；薛峰；张佳；吕媛 刊期： 2014年第08期
目的：考察CYP1A2*1F（ C-163A）基因多态性与急性淋巴细胞白血病（ ALL）易感性及甲氨蝶呤（ MTX）血清浓度的相关性。方法收集283名健康对照者和91例ALL患儿的外周血，提取基因组DNA。用聚合酶链反应-限制性片断长度多态性法（PCR-RFLP）检测CYP1A2*1F基因型，用荧光偏振免疫分析法（FPIA）测定24，42 h MTX血清浓度。结果健康对照人群和ALL患儿的CYP1A2*1F基因型与等位基因分布符合Hardy-Weinberg平衡，ALL患儿的A等位基因频率（43.41％）显著低于健康对照人群（64.66％）（P＜0.01）；A等位基因频率的优势比（OR）为0.42，显著降低ALL的发病风险（P＜0.0001）。 CC、CA和AA基因型组ALL患儿的24，42 h MTX浓度与剂量比值（ C/D ratio）差异无统计。结论 CYP1A2*1F可显著降低ALL的发病风险，A等位基因是ALL的保护等位基因，但与MTX血清浓度无显著相关关系。
作者：王淑梅；孙路路；曾蔚欣；章国良 刊期： 2014年第08期
目的：研究川穹嗪（ TMP）对阿霉素诱导的急性心衰（ AHF）小鼠心肌损伤和凋亡的保护作用及机制。方法动物分为对照组（10 mL · kg-1· d-10.9％NaCl）、模型组（阿霉素20 mg· kg-1· d-1，连续2次）、依那普利组（10 mg· kg-1· d-1）和高、中、低3个剂量（60，30，15 mg· kg-1· d-1） TMP组，连续给药2周后，阿霉素诱导建立AHF模型，检测心肌酶谷草转氨酶（ AST ）、肌酸激酶（ CK）及肌酸激酶同工酶（ CK-MB）水平的变化。苏木精-伊红（ HE）染色进行病理学检查，Western-Blot检测心肌Bax和Bcl-2的表达变化。结果模型组血清心肌酶的水平升高，心肌受损并且有炎症浸润，TMP组和依那普利组的心肌酶的水平显著降低，心肌损伤及炎症得到明显改善。 TMP和依那普利可以降低AHF小鼠心肌bax表达而增加Bcl-2的表达。结论 TMP对阿霉素诱导的AHF小鼠心肌具有保护作用，其机制可能与TMP防止心肌细胞损伤和凋亡有关。
作者：张伟民；李瑞芳；付银峰；姬广全；周洁；刘鹤阳；王建刚；陈豪 刊期： 2014年第08期
目的：研究司帕沙星的药代动力学/药效学结合模型（ PK/PD），设计司帕沙星的临床佳给药方案。方法用琼脂平板二倍稀释法测定司帕沙星对479株分离菌的低抑菌浓度（ MIC）值。在受试者中进行单次口服司帕沙星片0.1，0.2和0.3 g 药代动力学研究，计算3种剂量给药后的 AUC0-24 h/MIC 的值。以AUC0-24 h/MIC≥125为靶值（肺炎链球菌为AUC0-24 h/MIC≥50），用蒙特卡洛模型进行1×104次模拟，每次重复都根据各自的概率分布以不同AUC0-24 h以及MIC值计算，将获得的累计反应分数（ CFR）＞90％作为佳临床给药方案。结果0.1 g给药方案仅对沙门菌属的药效学CFR达90％以上；0.2 g给药方案对肺炎链球菌、不动杆菌和甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（ MSSA ）的药效学CFR达90％以上，其它菌种均需口服0.3 g才能达到满意的临床疗效并能有效预防细菌耐药性产生，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ MRSA）引起的感染应加大用药剂量。结论对于沙门菌属引起的感染，仅需口服0.1g；对肺炎链球菌、不动杆菌和MSSA引起的感染，口服0.2 g；其他细菌引起的感染用药0.3 g；而对于MRSA引起的感染应考虑，加大用药剂量，如0.4 g qd可能会获得满意的临床疗效。
作者：于彤；吴干斌；李晓天；褚延乐；王琳茜 刊期： 2014年第08期
索拉非尼是多靶点、多激酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞增殖、阻断肿瘤血管生成。索拉非尼现已广泛用于肝癌的多元化治疗，其药物不良反应及相关处置也日益受到重视。本文对索拉非尼的机理、临床应用、药物不良反应及处理进行阐述。
作者：崔玉军；郑虹 刊期： 2014年第08期
目的：建立同时测定人血浆中茶碱、多索茶碱、二羟丙茶碱和氨茶碱浓度的LC-MS/MS法。方法人血浆样品用乙腈直接沉淀蛋白后，用ZORBAX SB C18色谱柱，以乙腈-10 mmol· L-1乙酸铵溶液（均含0.1％甲酸）为流动相梯度洗脱，用电喷雾离子化源，正离子方式，多反应监测（ MRM）扫描方式进行监测。结果血浆中茶碱、多索茶碱、二羟丙茶碱和氨茶碱的线性范围为0.10～50.00μg· mL-1（ r ＞0.99），定量下限为0.10μg · mL-1；平均回收率93.5％～109.8％；日内、日间精密度（ RSD）均小于15％；提取回收率在81.2％～90.8％。结论该方法快速、灵敏、准确，专属性强，重复性好，适用于人血浆中4种茶碱类的药代动力学研究。
作者：肖昌钱；李贺；李卫；李力 刊期： 2014年第08期
目的：研究肾移植患者中CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因多态性对地尔硫?浓度/剂量比的影响。方法以47例肾移植患者为研究对象，用聚合酶链式反应-限制性内切片段长度多态性方法测定肾移植患者药物代谢酶基因型，用高效液相色谱法测定地尔硫?的血药浓度谷值，比较CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因多态性对肾移植患者地尔硫?浓度/剂量比的影响。结果 CYP3 A4*1*1型14例（29.79％）、CYP3A4*1*1G型26例（55.32％），CYP3A4*1G*1G型7例（14.89％），G等位基因分布频率为57.45％，A等位基因分布频率为42.55％；CYP3A5*1*1型6例（12.77％）， CYP3A5*1*3型21例（44.68％）， CYP3A5*3*3型20例（42.55％），G等位基因分布频率为64.89％，A等位基因分布频率为35.11％。肾移植患者中CYP3A4*1G基因多态性对地尔硫?浓度/剂量比有显著影响，CYP3A4*1*1型受者比携带CYP3A4*1G等位基因肾移植患者的浓度/剂量比高1.52倍，差异有统计学意义（ P＜0.05）；而CYP3A5*3基因多态性对浓度/剂量比影响较轻微，且差异无统计学意义。结论肾移植患者中CYP3A4*1G基因多态性对地尔硫?浓度/剂量比有显著影响。
作者：易鑫；汪江林；周亚男；陈清洁；成柯；明英姿；马颖；左笑丛 刊期： 2014年第08期
目的：评价缬沙坦治疗老年患者单纯收缩期高血压（ ISH）的临床疗效及其对患者胰岛素抵抗的影响。方法89例ISH患者口服缬沙坦80 mg· d-1，疗程为8周，治疗期间随访记录患者的血压、空腹胰岛素、胰岛素敏感指数及药物相关不良反应。结果81例患者完成预定研究，8例失访。患者口服缬沙坦1周后收缩压开始明显降低，8周后收缩压明显低于治疗前（ P＜0.05）；治疗结束时，患者空腹胰岛素水平和胰岛素敏感指数明显低于治疗前（ P＜0.05）。随访期间出现眩晕4例，咳嗽2例，不良反应总发生率为6.7％。结论缬沙坦可有效控制老年单纯收缩期高血压，增加胰岛素敏感性，药物不良反应轻微。
作者：韩丽；邓志华 刊期： 2014年第08期
目的：建立同时测定人血浆中万古霉素和去甲万古霉素浓度的LC-MS/MS方法。方法用25％三氯乙酸-乙腈（2∶1）沉淀蛋白血浆样品，用ZORBAX Extend C18色谱柱，以乙腈-水（均含0.1％甲酸）为流动相梯度洗脱，用电喷雾离子化源，正离子方式，多反应监测（ MRM ）扫描方式进行监测。结果血浆中万古霉素和去甲万古霉素的线性范围均为0.2～100.0μg· mL-1（ r＝0.9978），定量下限为0.2μg· mL -1，平均回收率94.4％～107.2％，日内、日间精密度（ RSD）均小于15％。结论该方法快速、灵敏、准确，专属性强，重复性好，适用于人血浆中万古霉素和去甲万古霉素浓度的测定。
作者：李贺；廉洪；肖昌钱；李力 刊期： 2014年第08期
目的：评价重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌（ NSCLC）的临床疗效。方法86例NSCLC患者随机分为对照组（42例）和观察组（44例），对照组进行常规化疗，观察组在常规化疗基础上，联合重组人血管内皮抑制素治疗，3周为一个疗程，至少治疗2个疗程，主要观察指标为治疗效果、Karnofsky评分、体重指数、疾病进展时间（ TTP）及不良反应等。结果观察组总有效率为43.18％（19/44），高于对照组的26.19％（11/42）（ P＜0.05）。2组完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）及进展（PD）差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组Karnofsky评分，体重指数和TTP均高于对照组（ P＜0.05）。2组恶心呕吐、肝功能损害及骨髓抑制等不良反应差异无统计学意义（ P＞0.05）。结论重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗中晚期NSCLC可有效提高临床疗效，且未增加药物不良反应。
作者：刘伟；胡建平；张新岩 刊期： 2014年第08期
目的：探讨白细胞介素1β（ IL-1β）能否干扰人血管平滑肌细胞对美伐他汀的敏感性。方法给予不同浓度美伐他汀（0，1，10，20，50μmol· L-1）单独或联合20μg· L-1 IL-1β处理人血管平滑肌细胞24 h，酶法测定细胞内羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（ HMGCoA-R）的酶活性，并用荧光定量聚合酶链反应（real-time PCR）检测HMGCoA-R的mRNA表达水平。然后选取50μmol· L-1美伐他汀单独或联合20μg· L-1 IL-1β处理人血管平滑肌细胞24 h，west-ern blot检测相关基因的蛋白表达。结果美伐他汀呈剂量依赖性抑制人血管平滑肌细胞HMGCoA-R的活性。 IL-1β能上调细胞内HMGCoA-R的活性，使同样剂量的美伐他汀在IL-1β存在的条件下，对HMGCoA-R活性的抑制作用显著降低。 IL-1β还能促进美伐他汀处理的人血管平滑肌细胞的固醇调节原件结合蛋白2（SREBP2）和SREBPs裂解清除活化蛋白（SCAP）的表达增加，上调细胞的HMGCoA-R的mRNA和蛋白表达。结论 IL-1β能降低人血管平滑肌细胞对美伐他汀的敏感性。
作者：晏勇；左国庆；陈压西；阮雄中；赵蕾 刊期： 2014年第08期
目的：研究丹酚酸B （ SalB）对脑缺血再灌注损伤大鼠炎症反应的干预作用。方法雄性Wistar大鼠随机分为3组：假手术组、模型组、实验组，制作脑中动脉闭塞模型（ MCAO），缺血1 h再灌注。分别于大鼠苏醒后、再灌注24，48 h，实验组腹腔注射SalB（12 mg· kg-1），模型组以等体积0.9％NaCl替代。在4个时间点（6，24，48，72 h）进行神经功能缺损评分，检测外周血白细胞计数、中性粒细胞绝对值，ELISA法检测血浆C反应蛋白水平（CRP），实时荧光定量 RT-PCR法检测缺血侧脑组织ICAM-1、E-selectin mRNA表达。结果 SalB可以改善模型大鼠神经功能缺损症状，降低外周血白细胞计数、中性粒细胞绝对值及血浆CRP水平，抑制缺血侧脑组织ICAM-1、E-selectin mRNA表达。结论SalB具有抗脑缺血再灌注损伤作用，其机制可能与抑制损伤后整体炎症反应水平及脑组织内黏附分子的表达有关。
作者：仲爱芹；徐士欣；张军平；李伟 刊期： 2014年第08期
目的：研究鹰嘴豆芽素 A （ BCA ）及其聚乙二醇化纳米脂质载体（ PEG-BCA-NLC）的细胞吸收转运机制。方法用Caco-2细胞模型研究BCA及PEG-BCA-NLC的摄取、转运及其影响因素；用高效液相色谱法检测BCA浓度，计算其表观通透系数（ Papp ）。结果 Caco-2细胞对BCA及PEG-BCA-NLC的吸收符合被动扩散过程，但相同时间下BCA的摄取量较PEG-BCA-NLC高；加入维拉帕米可有效提高Caco-2细胞对PEG-BCA-NLC的吸收转运，Papp （肠腔侧→基底层，AP→BL）增大，而Papp（ BL→AP）变小，但转运量仍较BCA溶液组低。结论 PEG-BCA-NLC在Caco-2细胞模型中的吸收转运主要是被动扩散方式，PEG-BCA-NLC不一定能显著提高药物在小肠的吸收。
作者：罗晴；王雷；林彤远；朱婷婷；陈卫东 刊期： 2014年第08期
目的：评价5-氟尿嘧啶联合亚叶酸钙（5-FU/LV）对比5-氟尿嘧啶联合亚叶酸钙与奥沙利铂（ FOLFOX4）化疗方案治疗晚期结直肠癌患者的临床疗效及安全性。方法对我院治疗的99例晚期结直肠癌患者进行回顾性分析，其中45例患者接受了5-FU/LV化疗方案，54例接受了FOLFOX4方案，比较2组患者临床疗效及化疗不良反应。结果 FOLFOX4组客观缓解率（ ORR ）为50.0％，显著高于5-FU/LV组（28.9％）（ P＜0.05）。5-FU/LV与FOLFOX4方案不良反应主要为粒细胞减少和胃肠道不良反应，2组患者Ⅲ～Ⅳ不良反应发生率差异无统计学意义（ P＞0.05）。结论 FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌客观缓解率较高，且不良反应发生率与5-FU/LV方案无明显差异。
作者：韩江琼；陈云兰；秦锴；牛义淳 刊期： 2014年第08期
目的：研究四逆散冻干粉及其拆方对睡眠影响的等效性研究。方法用四逆散冻干粉与其拆方对阈剂量戊巴比妥钠致小鼠睡眠时间影响，研究其对睡眠的影响。结果四逆散冻干粉与其拆方可明显延长戊巴比妥钠所致小鼠睡眠时间，与空白组比较，差异有统计学意义（ P＜0.01）。四逆散整方组明显优于其拆方组（ P＞0.01）。结论四逆散冻干粉与其拆方在延长阈剂量戊巴比妥钠所致小鼠睡眠时间上确实有效，且实验重现性较好。
作者：李越峰；李廷利；严兴科 刊期： 2014年第08期
中国临床药理学杂志
主管:中国科学技术协会
主办：中国药学会
