谈永进；董荣荣；洪浩
双相情感性精神障碍（BD）是一种严重的精神疾病，具有高患病率、高致残率和高致死率等特点。糖原合成酶激酶-3（GSK-3）是普遍存在于真核细胞内的一种多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其作用主要包括调节糖原的合成代谢、细胞的分化与增殖以及基因的表达。它参与多条细胞信号传导通路，通过磷酸化调节细胞内许多信号蛋白、结构蛋白和转录因子，进而影响神经元的存活及可塑性。从基因多态性和临床研究发现，GSK-3β可能与BD发生相关。作为GSK-3β抑制剂，锂盐是一种有效的BD治疗药物，以GSK-3β为靶标研发的小分子抑制剂也是BD治疗的热点。综上所述，GSK-3β可能是治疗BD的潜在靶标。
作者：崔颖；薛瑞；张有志；洪浩 刊期： 2016年第04期
DNA甲基化是表观遗传修饰过程之一，能导致基因表达异常。细胞色素P450酶、环氧合酶、脂氧合酶和单胺氧化酶是人体内介导内外源化学物氧化代谢的酶类，这些酶基因在正常组织与病理组织中的甲基化模式存在差异，异常的甲基化模式会导致酶表达和功能发生改变，进而影响疾病的发生和发展。本文就上述4种氧化代谢酶基因甲基化状态在一些疾病组织中的特征性变化、对化学物的代谢活性的影响以及对机体的作用变化进行综述，为疾病的诊断以及化学物毒作用机制提供新的理论依据。
作者：周思园；胡建安；黄璨 刊期： 2016年第04期
T4 脑中风与脑损伤 T4-1 MicroRNA-195 inhibits tau hyperphosphorylation inducedby chronic brain hypoperfusion in ratsAI Jing（Department of Pharmacology，Harbin Medical University，Harbin 150086，China）
作者： 刊期： 2016年第04期
目的：采用基于1H-核磁共振（NMR）的代谢组学方法，分析黄药子乙醇提取物（RDB）致肝损伤大鼠血清和尿液中代谢产物随时间的动态变化，探寻RDB肝毒性早期的潜在生物标志物。方法大鼠ig给予RDB 5 g·kg-1，连续给药28 d，于给药后3，7，14和28 d及停药后7 d（恢复期）取6只大鼠采血，进行常规血液生化分析；取肝组织，计算肝指数，并用HE染色进行肝组织病理观察。收集给药后0，3，7，14和28 d及停药后7 d血清和尿液，进行1H-NMR的代谢组学研究，采用主成分分析和正交偏小二乘法分析对早期潜在生物标志物进行筛选和鉴别。结果与正常对照组相比，RDB组血清总胆红素（TB）和总胆固醇（TC）于给药后3~28 d显著升高（P<0.05），总胆汁酸（TBA）于7~28 d显著升高（P<0.05），TB，TC和TBA于停药后7 d恢复正常，谷丙转氨酶和谷草转氨酶活性以及葡萄糖含量均无显著变化。RDB组给药后肝指数显著升高（P<0.01），停药后7 d恢复正常；肝组织于给药后7d开始出现单细胞坏死和肝细胞肿大，随给药时间延长，病变程度加重；停药7d后有所恢复。代谢组学检测显示，RDB给药早期血清脂质〔低密度脂蛋白（LDL）/极低密度脂蛋白（VLDL）〕、谷氨酸、磷酸胆碱和甘油磷酸胆碱等升高（P<0.05），尿液丙酮酸盐和N-乙酰谷氨酸等降低（P<0.05）；上述代谢产物在停药7 d后均恢复正常。结论早期肝损伤与糖脂代谢、能量代谢和胆汁淤积有关。随着RDB给药的持续，产生了组织过氧化损伤。线粒体损伤导致体内能量代谢不足。血清脂质（LDL/VLDL）、谷氨酸、磷酸胆碱和甘油磷酸胆碱，及尿液丙酮酸盐和N-乙酰谷氨酸均可作为RDB致肝损伤的早期潜在生物标志物。
作者：盛云华；乔靖怡；金若敏；姚广涛；周璐；唐黎明 刊期： 2016年第04期
钙调磷酸酶（CaN）是人体免疫调节中的关键酶，其重要的靶标蛋白是活化T细胞核因子（NFATc）。CaN抑制剂（CNI）如环孢素A和他克莫司的免疫抑制作用的发现克服了器官移植中的免疫排斥难题，使器官移植发生了根本性的改变，迄今这两种药物仍然广泛应用于临床和基础研究，但严重的肾毒性和神经毒性也限制了它们在临床上的使用。因此，查找新的特异性更高、在临床上副作用更小的CNI是一个研究热点。本文从药物-亲和素复合物阻断底物、直接抑制CaN活性和特异性干扰CaN-NFATc相互作用三方面对近几十年来天然的和人工合成的CNI作一综述。
作者：吴鹏飞；刘俊麟；崔志峰 刊期： 2016年第04期
Toll样受体4（TLR4）是TLR超家族的一员，主要识别细菌内毒素、革兰阴性菌细胞壁成分脂多糖和脂寡糖等物质，防止微生物入侵。TLR4被配体激活后可产生促炎症细胞因子和炎症趋化因子，调节天然免疫反应，但其异常调节会引发自身免疫性疾病。本文综述了TLR4的生物结构和配体识别机制和近几年对TLR4有调节作用的脂质A类似物、天然产物和合成小分子化合物的研究进展，讨论了配体的构效关系和复合物中配体-受体与蛋白质-蛋白质相互作用。
作者：朱雪坤；杨日芳；孟艳秋 刊期： 2016年第04期
目的：建立大鼠全身暴露动态吸入有机磷农药氯吡硫磷（CPF）的染毒模型，探讨SD大鼠急性吸入CPF致伤效应。方法通过优化气溶胶发生参数，建立大鼠急性吸入CPF的动态暴露环境；利用吸附采样-气相检测技术监测暴露舱内CPF的浓度，利用粒径监测仪实时监测暴露舱内CPF的粒径，同时考察气溶胶的浓度和粒径随时间的变化；采用Bliss法，将SPF级雄性SD大鼠置于染毒环境中进行染毒，在不同浓时积（Ct）下观察染毒过程中大鼠的症状，记录染毒后各浓度组大鼠10 d内的死亡情况；同时根据半数致死Ct （LCt50），检测不同暴露浓度染毒后不同时间点血浆胆碱酯酶（ChE）活性变化。结果暴露舱内CPF气溶胶浓度在9个时间段的平均值为160.6 mg·m-3，变异系数（RSD）为6.9%；气溶胶粒径几何平均值为1.1μm，几何标准偏差为1.8，符合国际经济合作与发展组织急性吸入染毒技术要求。在此染毒条件下，SD大鼠全身暴露动态吸入染毒的LCt50为1654.2 mg·m-3·h，随着染毒浓度的增加，血浆ChE活性抑制愈加明显（P<0.05）。结论本研究成功建立了大鼠全身暴露动态吸入CPF染毒模型，为有机磷类工农业产品以及神经性毒剂吸入致伤和防治研究提供实验平台和技术支撑。
作者：吕鑫；隋昕；李万华；聂志勇；王永安 刊期： 2016年第04期
目的：研究半胱氨酰白三烯受体1（CysLT1R）拮抗剂普仑司特对链佐星（STZ）诱导的1型糖尿病小鼠记忆损害及神经炎症和凋亡的影响。方法选用雄性ICR小鼠，尾静脉注射STZ 150 mg · kg-1制备1型糖尿病小鼠模型。糖尿病小鼠每天ig给予普仑司特，连续给药4周。Morris水迷宫检测小鼠隐藏平台潜伏期、穿台次数及目标象限停留时间；Western蛋白印迹法检测小鼠脑海马和前额叶皮质CysLT1R， NF-κB p65，白细胞介素1β（IL-1β），肿瘤坏死因子α（TNF-α），剪切胱天蛋白酶3，Bax和Bcl-2蛋白表达水平；测定小鼠的空腹血糖、血清胰岛素含量以及甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。结果 Morris水迷宫结果显示，与正常对照组比，模型组小鼠逃避潜伏期显著延长，穿台次数和目标象限探索时间均显著降低（P<0.05）；给予普仑司特0.6和1.2 mg·kg-1组小鼠逃避潜伏期均显著缩短（P<0.05），穿台次数和目标象限探索时间均显著增加（P<0.05）。Western蛋白印迹结果显示，模型组小鼠海马和前额叶皮质CysLT1R，NF-κB p65，IL-1β，TNF-α和剪切胱天蛋白酶3蛋白表达以及Bax/Bcl-2比值显著升高（P<0.05）；给予普仑司特0.6和1.2 mg·kg-1能显著抑制糖尿病小鼠脑内上述蛋白表达的变化（P<0.05）。但普仑司特对糖尿病小鼠高血糖、低血清胰岛素和脂质代谢紊乱无明显影响。结论普仑司特能够改善STZ诱导的1型糖尿病小鼠学习记忆损害和神经损伤。
作者：谈永进；董荣荣；洪浩 刊期： 2016年第04期
目的：研究可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂sGC003对内皮素1（ET-1）诱导的心肌细胞肥大的作用。方法通过复合酶消化法及差速贴壁法培养SD乳大鼠原代心肌细胞，以ET-110 nmol·L-1刺激其发生肥大，同时给予sGC0030.01，0.1和1.0μmol·L-1，48 h后在倒置显微镜下观察心肌细胞形态，图像分析软件（Image-Pro Plus6.0）对心肌细胞表面积进行测量分析，BCA法检测心肌细胞总蛋白质含量，实时定量PCR法检测心房利钠肽基因（ANP）mRNA表达。结果与正常对照组相比，ET-110 nmol·L-1刺激心肌细胞48 h，可使心肌细胞表面积增加80%（P<0.01），总蛋白质含量增加120%（P<0.01），ANP mRNA水平升高140%（P<0.01）。给予sGC0030.01~1.0μmol·L-1能对抗ET-1引起的心肌细胞表面积增大（P<0.01）和总蛋白质含量升高（P<0.05），对于ET-1诱导的ANP mRNA表达增加也有一定抑制作用（P<0.05）。结论sGC003可改善ET-1诱导的心肌细胞肥大，对心肌细胞具有保护作用。
作者：刘可；颜玲娣；雍政；宫泽辉；苏瑞斌 刊期： 2016年第04期
临床前药物性肝损伤的评价存在灵敏性低和特异性差的问题，常产生假阴性结果和出现意外的毒性，是导致药物终止开发甚至退市的重要原因之一。在药物肝毒性临床前研究中，可以利用蛋白质组学技术的快速、灵敏、高通量等优点，寻找和发现新的肝毒性生物标志物，使药物开发过程更为安全有效。本文对肝毒性生物标志物的研究现状，蛋白质组学在生物标志物的发现及验证等方面的技术发展进行了综述分析，并且着重归纳了该技术在中药致肝损伤方面的生物标志物研究中的应用。与传统评价方法相比，蛋白质组学技术对于发现新型肝潜在毒性生物标志物具有不可替代的优势。随着蛋白质组学技术结合其他组学技术的发展，其在药物肝毒性早期筛选、生物标志物的临床桥接等方面将取得突破性的进展。
作者：耿娅；邓中平 刊期： 2016年第04期
作者： 刊期： 2016年第04期
T6 神经药理学评价方法与新技术及其他领域 T6-1 罗氟司特对脓毒血症小鼠的作用及其机制研究 冯红芳，陈佳佳，邹征强，徐江平（南方医科大学药学院神经药理与新药发现课题组，广东广州510515）
作者： 刊期： 2016年第04期
作者： 刊期： 2016年第04期
作者： 刊期： 2016年第04期
作者： 刊期： 2016年第04期
低氧是指机体供氧不足或用氧障碍，栓死、一氧化碳中毒和阻塞性呼吸睡眠等多种病理过程均与低氧相关。高原地区特有的低氧环境会使人因供氧不足而产生急性高原反应，甚至高原肺水肿和脑水肿。组胺H3受体广泛分布于中枢及外周组织，主要作为突触前膜受体，调控组胺及多巴胺、乙酰胆碱等多种神经递质的释放。低氧条件下组胺H3受体可分别于颈动脉体及呼吸中枢延髓参与呼吸活动的调控。此外，组胺能系统在中枢参与低血低氧性脑损伤调控，其中组胺H3受体发挥了重要作用。本文就组胺H3受体的结构特征、功能及其参与低氧调控的可能机制做一综述，阐述靶向组胺H3受体研发抗低氧药物的可能性。
作者：廉靖靖；颜玲娣；周培岚；苏瑞斌 刊期： 2016年第04期
近年来，中药及天然药物肝损伤的报道不断增多，中药致肝损伤的风险日益引起国内外的关注。本文对中药肝损伤流行特点、风险因素和临床特点等方面进行了讨论，对目前在中药肝损伤研究及认识方面的误区进行了剖析，并结合中药及临床使用特点，提出了中药肝毒性预测、基础及临床安全性评价方面建议关注和研究的内容，以期为中药肝毒性的科学评价提供参考。
作者：宋海波；韩玲 刊期： 2016年第04期
T5 睡眠与癫痫 T5-1 Modulation of abnormal neuronal circuit in temporallobe epilepsyCHEN Zhong1，WANG Yi1，YING Xiao- ying2，CHEN Bin1，XU Ceng-lin1（1. Department of Pharmacology, Key Laboratory of MedicalNeurobiology of the Ministry of Health of China，2. Instituteof Pharmaceutics，College of Pharmaceutical Sciences，School of Medicine， Zhejiang University， Hangzhou310058，China）
作者： 刊期： 2016年第04期
金属因具有独特和优异的抗菌性能，在生物医学等领域已被广泛应用。由于其抗菌机制尚未彻底明确，金属对细菌的毒性研究一直是近几年的前沿课题。目前报道的金属抗菌机制主要有两种：一种是以活性氧诱导菌体氧化损伤为基础，另一种是以库伦引力作用诱导生物大分子结构改变为基础。金属抗菌可能是通过这两种机制共同作用的结果。本文就金属抗菌机制的新研究进展进行综述，以期为今后金属抗菌剂的开发和应用提供参考。
作者：孙马钰；金裕鹏；许恒毅 刊期： 2016年第04期
随着纳米材料在生物医药、材料化工等众多领域日益广泛的应用，纳米材料环境暴露及其引发的细胞毒性效应受到了研究人员的高度关注，成为纳米毒理和纳米医药研究领域中一个新的研究方向。纳米材料的毒性作用研究不仅为纳米材料的安全性评价提供了理论依据，而且有助于进一步扩展纳米技术的应用领域。本文重点阐述纳米材料在细胞自噬、凋亡和坏死中的作用，并探讨纳米材料诱导不同细胞死亡方式的可能机制，为纳米材料的毒性研究和安全性评价提供参考。
作者：贾健；李艳博；郭彩霞 刊期： 2016年第04期
中国药理学与毒理学杂志
主管:军事医学科学院
主办：军事医学科学院毒物药物研究所,中国药理学会,中国毒理学会
