柯涛；朱健平
目的：以Ex-Rad为先导化合物，设计并合成具有蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制活性的芳酰基类化合物。方法分别以1-[（4-氟苯基）氨基甲酰基]环丙烷羧酸、1-苯基咪唑烷-2-酮为原料合成中间体3a~3d，将中间体与羧酸通过酰氯法合成目标化合物T1~T7。用酶联免疫吸附法（ELISA）测定PTK抑制活性，计算抑制率，筛选出具有抑制PTK活性的化合物。结果合成芳酰基类新化合物7个，结构经1H NMR确证。活性初筛发现化合物T2、T6的抑制活性强于先导化合物。结论合成方法简单，原料价廉易得。ELISA法测定结果表明T2、T6的PTK的抑制活性较强。
作者：汤玉兰；唐林；张首国；彭涛；温晓雪；王刚；刘曙晨；王林 刊期： 2016年第03期
Axl是受体酪氨酸激酶TAM家族成员之一，Axl及其配体Gas6在许多恶性肿瘤中都有高表达。Axl与Gas6结合后，能够激活多条通路，并参与肿瘤发生的多个过程，包括促进肿瘤细胞生长、迁移、侵袭以及增强血管生成等。近年来，Axl/Gas6作为癌症治疗的新靶点引起了广泛关注。在研的针对Axl的抑制剂主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和抗Axl的单克隆抗体等。本文将综述Axl靶向药物在肿瘤治疗中的研究进展。
作者：安然；胡博；郎小玲；乔春霞；常宏 刊期： 2016年第03期
目的：探讨雌二醇体外诱导小鼠脾B淋巴细胞分泌表达白细胞介素（IL）-10的作用。方法利用磁珠分选技术分选纯化小鼠B细胞，雌二醇体外作用3 d后，收集细胞，分别利用ELISA、Q-PCR、流式细胞仪及Western印迹法检测细胞培养上清中IL-10的水平，细胞内IL-10、PD-L1及RBM47 mRNA的表达，以及细胞内IL-10、细胞膜表面PD-L1和细胞内RBM47的蛋白表达水平。结果雌二醇能够诱导B细胞分泌表达IL-10；上调IL-10+调节性B细胞（Breg细胞）比例，同时能够上调B淋巴细胞表面PD-L1的表达。另外，雌二醇作用能够上调B淋巴细胞RBM47的转录及蛋白表达水平。结论雌二醇体外诱导能够上调产生IL-10的Breg细胞，雌二醇的这种作用可能与上调RBM47分子有关。
作者：李娜；魏寅祥；侯春梅；韩根成；陈国江；沈倍奋；冯健男；黎燕；王仁喜；肖鹤 刊期： 2016年第03期
新药研究与开发OncoMed公司开始Ⅰb期免疫-肿瘤学结合的抗肿瘤临床试验 OncoMed制药公司宣布开始Ⅰb期免疫-肿瘤学结合的抗肿瘤临床试验，即其开发的单克隆抗体药demcizumab（anti-DLL4）和默克公司开发的抗程序性细胞死亡配体-1（抗-PD1）的单抗药pembrolizumab伍用，双重阻断癌症引起的免疫抑制，可应用于实体肿瘤的治疗。此试验入选晚期或转移实体肿瘤患者，给予剂量递增的demcizumab和pembrolizumab同期组，一旦确立较佳伍用剂量，3个扩展的同期组将分别入选非小细胞肺癌、抗-PD1失效的肿瘤和割除睾丸无效的前列腺癌患者。此试验的主要目的是确定两药伍用的安全性和耐受性。试验同时观测相应的药代动力学参数、药物抗体的产生、生物标记物和免疫反应、有效反应率及存活情况。demcizumab是人源化单克隆抗体，抑制肿瘤干细胞生长，阻断肿瘤中血管形成，从而增强抗肿瘤的免疫反应。
作者：黄世杰 刊期： 2016年第03期
目的：发展具有群体感应（QS）抑制活性的3-氨基-2-吃恶唑烷酮类化合物。方法以2-肼基乙醇为原料，经过环合，缩合，水解再缩合的方法合成了一系列以3-氨基-2-吃恶唑烷酮为母核的化合物。并对目标化合物进行紫色色杆菌QS抑制活性评价。结果本研究得到目标化合物8个，结构均经1H NMR、MS确证。生物活性评价结果表明，化合物Z2对紫色色杆菌QS有抑制活性。结论所合成的化合物均未见文献报道，合成路线简单稳定可靠。化合物Z2对QS有一定的抑制活性。
作者：曾善超；宋宏锐；肖军海 刊期： 2016年第03期
网络分析技术是网络药理学研究中的核心技术，通过整合多种学科理论技术对网络药理学研究中相关的分子网络进行多角度多层次的信息挖掘，以准确、客观地查询出能够产生特定药理作用的成分或成分组合、药物或药物组合，以及具有特定生理功能的关键节点、模块等，从而为新药研发、药物作用机制揭示、疾病机制阐释、生物标志物指明等提供有指导价值的信息，尤其对于以阿尔茨海默病为代表的复杂性疾病研究意义更加突出。本文对近年来网络药理学研究中常用的网络分析技术进行了综述。
作者：周文霞；王同兴；程肖蕊；韩露；张永祥 刊期： 2016年第03期
通过半个多世纪的努力，急性放射病防治药物研究已取得极大进展。研究发现，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、血小板生成素（TPO）、白细胞介素-12、细菌鞭毛蛋白衍生物、5-雄甾烯二醇、二丙酸倍氯米松、维生素E及其衍生物、金雀异黄素（染料木素）等均具有明显的辐射防护作用，尤其是G-CSF等细胞因子的辐射防护作用更为突出。本文就近年来在大动物模型上评价疗效或已装配成“核事故应急处理药箱”的化合物或生物制剂对重度以上骨髓型重症急性放射病的防护效果及其研究进展作一综述。
作者：张蕊莹；邢爽；从玉文；王欣茹；余祖胤 刊期： 2016年第03期
Genentech公司宣布FDA已接受公司的atezolizumab生物制品许可证申请，给予此药治疗局部晚期或转移性膀胱癌优先评审。一项开放、多中心、单一组的Ⅱ期临床试验评价atezolizumab治疗局部晚期或转移性膀胱癌的安全性和有效性。311名先前用铂类药后病情仍然进展的患者，每21天疗程首日静脉注射atezoli?zumab 1200 mg直到临床无效为止。主终点是独立评审机构按实体瘤的反应评价标准确定的客观有效反应率。次终点包括有效反应持续时间、总存活、无疾病进展存活和安全性。11.7个月随访显示，15%患者肿瘤缩小，26%PD-L1中高度表达患者肿瘤缩小，84%患者有效。常见副作用是疲乏、食欲降低、发热、贫血、转氨酶升高、关节痛、呼吸困难、肺炎、结肠炎和血压变化。
作者：黄世杰 刊期： 2016年第03期
FDA于2016年3月批准美国礼来公司的ixekizumab（Taltz，80 mg/ml）注射液用于治疗成人中重度斑块型银屑病。ixekizumab是一种靶向促炎性细胞因子IL-17A的单克隆抗体，对具有促炎作用的细胞因子IL-17A具有较高的亲和力和特异性，可抑制IL-17A与IL-17受体的结合。对于银屑病患者而言，IL-17A在驱动角化细胞（皮肤细胞）过度增殖和活化方面发挥重要作用，不会与细胞因子IL-17B～F相结合。ixekizumab通过皮下注射给药，推荐剂量为初始160 mg（每次80 mg，注射2次），第2～12周每隔2周注射80 mg。
作者：黄世杰 刊期： 2016年第03期
目的：研究Ento-Ⅰ涂膜剂对小鼠的镇痛作用和家兔的体外抗凝活性，并观察其对胶原-肾上腺素合剂诱导小鼠体内血栓形成的保护作用。方法采取热板法测定Ento-Ⅰ涂膜剂的镇痛作用；通过胶原-肾上腺素合剂诱导小鼠体内血栓形成模型，观察Ento-Ⅰ涂膜剂对小鼠死亡数、小鼠偏瘫恢复数、小鼠偏瘫开始形成时间、小鼠生存时间及小鼠偏瘫恢复时间的影响；通过家兔预防给药，测定家兔血浆凝血酶时间（TT）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT），以研究Ento-Ⅰ涂膜剂的抗凝活性。结果热板镇痛法实验结果显示，与生理盐水组比较，Ento-Ⅰ涂膜剂组能显著延长小鼠给药后30、60和90 min的痛阈值（P＜0.01）；且涂膜剂能有效降低胶原蛋白-肾上腺素诱导小鼠血栓性偏瘫引起的死亡率，提高小鼠偏瘫恢复率（P＜0.05）。与波立维组比较，Ento-Ⅰ涂膜剂2 mg/kg组能明显缩短小鼠偏瘫恢复时间（P＜0.05）。与生理盐水组比较，Ento-Ⅰ涂膜剂4.65 mg/kg组能显著延长家兔血浆TT、PT和APTT（P＜0.05、P＜0.05和P＜0.01）。结论 Ento-Ⅰ涂膜剂具有镇痛、抗凝、抗血栓形成作用，是一种有临床应用前景的治疗血栓性疾病的药物。
作者：冯锐；王音；朱凤；赵海荣；李慧敏；张枝雪；巫秀美 刊期： 2016年第03期
寨卡病毒是黄病毒科黄病毒属成员，于20世纪40年代首先被发现并命名。2015年5月，巴西爆发大规模寨卡病毒疫情。在此次疫情中，人们首次发现寨卡病毒与新生儿小头症及胚胎中枢神经系统发育异常相关，该病毒逐步成为国际医学研究热点。
作者：汤森路透 刊期： 2016年第03期
目的：观察白术内酯3在体外对人血小板活化的影响，并探讨其可能的分子机制。方法通过体外血小板聚集实验，采用比浊法测定不同浓度白术内酯3对血栓烷类似物（U46619）诱发的人血小板聚集的影响；运用荧光素酶检测白术内酯3对血小板ATP分泌的影响；运用Western印迹法检测分子细胞外调节蛋白激酶（Erk1/2）、蛋白激酶B（Akt473）的磷酸化水平。结果白术内酯3可抑制U46619诱导下人血小板的体外聚集，其抑制效果具有浓度依赖性，各个浓度的实验组与DMSO对照组相比较，差异具有统计学意义（P＜0.01）；白术内酯3可抑制人血小板在U46619诱导下ATP的分泌且具有浓度依赖性，各个浓度的实验组与DMSO对照组相比较，差异具有统计学意义（P＜0.01）；经白术内酯3处理后人血小板活化信号通路中的Akt473、Erk1/2分子的磷酸化水平明显降低；与DMSO对照组相比，其差异具有统计学意义（P＜0.01）。结论白术内酯3对U46619诱导的人血小板聚集及分泌均能产生显著抑制作用，并影响其血小板活化过程中MAPK和PI3K-Akt信号通路。提示白术内酯3是一种有效的抗血小板化合物，有望成为新型抗血小板药物。
作者：陈一竹；杨文龙；郭玲玉；张明亮；刘俊岭；张俊峰 刊期： 2016年第03期
近年来，药物的肺部递送作为一种非侵入性的给药途径引起了广泛关注，肺部给药的市场需求也不断增加。各种粉体工程学技术被用于开发具有合适物理性质的用于肺部递送的药物颗粒，这些经过设计的药物颗粒为高效的肺部递送和优的治疗效果提供了可能。本文重点阐释了肺部颗粒的沉积机制以及各种粉体工程技术在肺部给药领域中的应用，其中PulmoSphereTM和TechnoSphereTM两种新技术已用于上市产品的生产。
作者：谌茜 刊期： 2016年第03期
目的：研究大鼠经革兰阴性菌外膜成分脂多糖（LPS）诱导后，何首乌醇提物（PMT）对大鼠的肝毒性，并探讨其肝损伤机制与固有免疫炎症信号通路Toll样受体4（TLR4）-干扰素调节因子3（IRF-3）的关系。方法雄性SD大鼠随机分为正常对照组、对乙酰氨基酚（APAP，625 mg/kg）组、PMT 6 g/kg（PMT-L）和12 g/kg（PMT-H）组、脂多糖（LPS，4 g/L）组、（LPS+APAP）和（LPS+PMT-L/-H）组。后4组经尾静脉注射LPS 4 mg/kg，2 h后各实验组分别灌胃给予相应药物每日1次，连续7 d。观察每日大鼠体质量变化，分别在给药结束后2 h、14 h、5 d和8 d经HE染色检测大鼠组织形态变化，采用实时荧光定量PCR（RT-qPCR）法及Western印迹法检测肝细胞中TLR4信号通路干扰素TIR结构域衔接蛋白（TRIF）、IRF-3的表达情况。结果大鼠尾静脉注射LPS诱导后2 h，肝实质出现微小肉芽肿，其后，LPS组大鼠肝损伤逐渐恢复。诱导第8天时，LPS组大鼠肝组织结构清晰完整，LPS+APAP组和LPS+PMT各剂量组肝细胞灶状坏死，伴炎细胞浸润。RT-qPCR检测法和Western印迹法检测结果显示，单独灌胃何首乌醇提物的大鼠肝细胞中TLR4、TRIF和IRF-3的mRNA和蛋白表达水平与正常组相比无显著差异，而经LPS诱导的大鼠肝细胞TLR4、TRIF和IRF-3 mRNA和蛋白表达水平显著高于正常对照组，与LPS组相比有显著性差异（P＜0.05），但PMT各剂量组间相比无显著差异。结论何首乌醇提物经LPS诱导能引起肝损伤，其引起的肝毒性与正性调控TLR4/IRF-3信号通路的表达有关，其肝损伤程度与给药剂量无关，提示TLR4/IRF-3信号通路的激活是LPS诱导何首乌醇提物肝损伤的作用机制之一。
作者：毛宏梅；谢丽华；樊星；吴纯启；王茜莎；王全军 刊期： 2016年第03期
目的：评价长春新碱长循环热敏脂质体（VTSL）的体内外抗肿瘤活性。方法采用MTT法评价长春新碱注射液（VCR）和VTSL对sw620、PANC细胞的细胞毒作用；使用香豆素-6（Cou-6）标记脂质体，Hoechst 33258细胞染色，激光共聚焦显微镜观察HT-1080细胞对长循环热敏脂质体（TSL）摄取情况；建立荷瘤裸鼠模型（HepG-2、MCF-7），给药后加热肿瘤部位30 min，测量裸鼠体质量和肿瘤体积，比较研究VTSL的抑瘤效果。结果脂质体组给药后72 h，sw620细胞活性均＜5%，PANC细胞活性均＜20%，较VCR显示出更强的细胞毒作用；Cou-6标记脂质体加热后细胞内绿色荧光增强，细胞摄取增多；同剂量下VCR和VTSL对HepG-2、MCF-7的抑瘤率分别是50.0%和69.7%，47.8%和76.1%，治疗结束后肿瘤质量存在显著性差异。结论将长春新碱制备成为VTSL提高了细胞毒性，加热能促进脂质体与细胞膜融合；在相同治疗剂量下，VTSL比VCR抑瘤率显著提升且存在一定的剂量依赖性。结果表明将长春新碱制备为VTSL应用于实体瘤治疗，能显著提高其治疗效果，有潜力拓展该药物的临床适用范围。
作者：刘楠；李明媛；龚伟；喻芳邻；杨阳；张慧；梅兴国 刊期： 2016年第03期
小RNA病毒和冠状病毒属于单正链RNA病毒，其家族中的病原体易导致手足口病、心肌炎、普通感冒以及严重的呼吸道和肠道疾病。3C和3CL蛋白酶都属于半胱氨酸蛋白酶，底物结合位点高度保守且具有相似的催化机制，是催化单正链RNA病毒前体蛋白裂解的关键蛋白酶，对病毒的复制有重要作用。人体中没有与其相似的蛋白酶，是目前广谱抗单正链RNA病毒研究的重要靶点。利用3C和3CL蛋白酶结构的相同点，成功发现了具有广谱作用的蛋白酶抑制剂。本文简要概述3C和3CL蛋白酶的结构、功能和广谱抑制剂的研究进展，并简要阐释抑制剂的作用机制，对该类酶的广谱抑制剂研究和相关病毒的治疗具有指导意义。
作者：张启燕；张文会；肖军海；李松 刊期： 2016年第03期
目的：对中药单体化合物莪术醇进行处方前研究，为制剂研究奠定基础。方法建立莪术醇液相分析方法，对莪术醇平衡溶解度、油水分配系数、稳定性进行研究。结果莪术醇在纯水中平衡溶解度在25℃下为1.93 mg/ml，在37℃下为2.6 mg/ml。莪术醇的LogP为2.2～3.0。在高温和光照条件下，莪术醇均不稳定。pH对莪术醇溶液稳定性影响较小。结论建立的分析方法准确可靠。莪术醇微溶于水，亲脂性强，可通过增溶技术或制成纳米制剂来提高其生物利用度。莪术醇应阴凉处保存，避光操作。
作者：马喆；王芳；金鑫；刘宇 刊期： 2016年第03期
目的：建立桑枝中槲皮素和绿原酸的薄层色谱（TLC）鉴别方法，并筛选其抗氧化活性。方法采用甲醇为溶剂，超声提取桑枝中的槲皮素和绿原酸，实验了用不同展开系统、显色剂、温度、检视方法及不同薄层板对桑枝中槲皮素及绿原酸薄层鉴别的影响，选择佳薄层鉴别条件。以1，1-二苯基-2-苦肼基自由基（DPPH）显色，筛选其抗氧化活性。结果以乙酸乙酯∶水∶甲酸∶甲苯（17∶2∶2∶0.8）为展开剂在硅胶G板上展开，1%AlCl3为显色剂，366 nm下检视，桑枝中的槲皮素和绿原酸出现明显蓝色及蓝绿色斑点，薄层-生物自显影实验发现槲皮素和绿原酸的薄层板在紫色背景下呈现淡黄色斑点，证明二者具有抗氧化活性。结论本法操作简便，结果准确可靠，可用于桑枝的质量控制。
作者：孙莲；杜申道；李晓艳；朱卫敏 刊期： 2016年第03期
吉利德公司的恩曲他滨（emtricitabine）、利匹韦林（rilpivirine）和替诺福韦复方（Odefsey）于2016年3月获FDA批准用于治疗HIV感染。Odefsey是一种三合一复合剂，包括200 mg恩曲他滨、25 mg利匹韦林和25 mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸，前两药是HIV核苷类逆转录酶抑制剂，第3个是非核苷类逆转录酶抑制剂。
作者：黄世杰 刊期： 2016年第03期
目的：提高和完善明目固本颗粒的质量控制方法，并评价其体内效能。方法采用TLC法对方中菊花、枸杞子进行鉴别；采用HPLC法测定样品中绿原酸的含量。色谱条件：色谱柱为Welchrom C18柱（200 mm×4.6 mm，5μm）；流动相∶乙腈-0.4%磷酸水（10∶90，V/V）；流速为1.0 ml/min；检测波长：327 nm；柱温：25℃。并利用大鼠白内障、出血性视网膜病变和腺嘌呤诱导的肾功损害模型对明目固本颗粒的体内药效进行了评价。结果薄层定性鉴别的斑点清晰，分离效果良好；绿原酸含量在2.5~90μg/min范围内线性关系良好（r=0.9998），平均加样回收率为96.93％，RSD为2.65％（n=6）。服用明目固本颗粒能够改善大鼠视力和肾功能，发挥对其白内障、出血性视网膜病变和腺嘌呤诱导的肾功损害的保护作用。结论本方法结果准确、操作简单，重复性良好，适合作为该制剂的质量控制标准。
作者：贾辉；马宏达；吴琼；胡北；史国兵 刊期： 2016年第03期
国际药学研究杂志
主管:军事医学科学院
主办：军事医学科学院毒物药物研究所，中国药学会
