赵亮；齐特；葛贝康；徐平湘；薛明
目的：建立可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-003片的含量及溶出度测定方法。方法采用高效液相色谱（HPLC）法测定。HPLC条件如下：色谱柱：Phenomenex Luna C18柱（250 mm×4.6 mm，5μm）；流动相：乙腈-水（40∶60，V/V）；流速：1.0 ml/min；检测波长为：214 nm；柱温：40℃；进样量：20μl（溶出度检测进样量80μl）。溶出度方法采用《中国药典》2015版溶出度测定第二法（桨法），以900 ml pH 4.5醋酸缓冲液、pH 6.8磷酸缓冲液及水为溶出介质，以50、75 r/min作为转速进行溶出条件的筛选。结果该法专属性良好；sGC-003在0.25～50μg/ml范围内线性关系良好（R2=1）；平均回收率为99.58%（RSD为0.75%，n=9）；供试品溶液在12 h内保持稳定（RSD=0.39%，n=8）。确立了以900 ml pH 6.8磷酸缓冲液为溶出介质，桨法转速为50 r/min的溶出方法，30 min时溶出度达80%。结论所选溶出条件适用于sGC-003片溶出度检测。所建HPLC方法简便，灵敏，精密度高，重现性好，专属性强，结果准确，可用于sGC-003片含量测定和溶出度检测。
作者：孙佳星；孙建绪；郭飞；李迎；张慧；郑爱萍 刊期： 2016年第05期
新药研究与开发替拉生替治疗肌萎缩性侧索硬化症的Ⅲ期临床试验完成患者的入选工作 Cytokinetics公司宣布替拉生替（tirasemtiv）治疗肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）的Ⅲ期临床试验已完成患者的入选工作。共在11个国家81个中心，入选700多名ALS患者，预计2017年下半年完成研究。此试验为多国、随机、双盲、安慰剂对照，入选患者是24个月内可能或确诊为ALS患者，其缓慢肺活量（slow vital capacity，SVC）基线值≥70%。主终点是治疗24周后SVC较基线的改变，在治疗48周时测定次终点，包括SVC较基线降低≥20%或≥50%的时间点等。患者开始2周先用该药250 mg/d，然后随机分为250、375和500 mg/d用药组和安慰剂组，双盲治疗48周，接着是4周的撤药试验，完成全部试验的患者可参加开放的替拉生替扩展研究。该药是新一代骨骼肌激活剂，通过增加对钙的敏感性，选择性地激活快速骨骼肌肌钙蛋白复合体。临床前和早期临床试验中证实，其可增强对神经元输入信号的反应，增强骨骼肌力量，延迟肌肉疲劳发生和减轻肌肉疲劳程度。
作者：黄世杰 刊期： 2016年第05期
诺华公司宣布FDA已给予其CDK4/6抑制剂核糖环利（ribociclib）与来曲唑（letrozole）伍用治疗激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期或转移性乳腺癌突破性治疗认可。该药是选择性细胞周期抑制剂，抑制周期蛋白依赖性蛋白激酶（CDK）4和CDK 6，从而阻断癌细胞生长。一项Ⅲ期临床试验为随机、双盲、安慰剂对照、多中心、全球性研究，入选绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌以往未经治疗的患者，用该药与来曲唑伍用治疗，与单用来曲唑比较，结果达到主终点，在预先计划的中期分析中显示，未见病情加重、存活期明显改善，总存活资料尚在继续测定中。
作者：黄世杰 刊期： 2016年第05期
Juniper制药公司宣布COL-1077利多卡因阴道凝胶剂治疗子宫内膜活检疼痛的Ⅱb期临床试验未能达到其试验主终点和次终点。该试验设计为随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，评价该药10%利多卡因阴道生物黏附凝胶剂，与安慰剂生物黏附凝胶剂的安全性，以及187名妇女进行子宫内膜活检时疼痛度减轻的效果。主终点是用0～10分数字疼痛得分量表测定的活检时疼痛度。次终点是术后24 h疼痛减轻情况。此药在术前6h阴道内给药。
作者：黄世杰 刊期： 2016年第05期
目的：探讨杜仲对脑老化模型小鼠血中氧化应激指标的影响。方法皮下注射D-半乳糖建立小鼠老龄化模型，杜仲乙醇提取物灌胃给药。采用流式细胞仪测定不同组小鼠脑细胞凋亡率，采用ELISA试剂盒测定一系列氧化指标，包括丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、蛋白质羰基含量（PCO）和一氧化氮（NO）含量。结果流式细胞仪测定结果显示，与模型组相比，杜仲提取物组小鼠脑细胞凋亡率明显下降（P＜0.01）。ELISA测定结果表明，与正常组相比，杜仲组小鼠血中NO和SOD水平显著升高（P＜0.01）。与模型组相比，杜仲组小鼠血中MDA和PCO水平显著降低（P＜0.01），而SOD水平显著升高（P＜0.01）。结论杜仲提取物可能通过有效减轻氧化损伤而发挥其抗脑老化作用。
作者：马山；孙金杰；王欣；李淼；杜丽娜；田景振 刊期： 2016年第05期
目的：建立大鼠血浆中野漆树苷的LC-MS/MS测定方法，并研究静脉注射后野漆树苷在大鼠体内的药代动力学特征。方法大鼠血浆样品经乙酸乙酯萃取处理，用色谱柱Phenomenex C8（30 mm×2.00 mm，3μm）进行分离，以甲醇-水为流动相梯度洗脱，采用电喷雾离子源（ESI），负离子模式，多反应监测（MRM），选择离子分别为野漆树苷（m/z 577.6→269.1），内标柚皮素（m/z 271.0→151.0），将建立的方法应用于测定大鼠静脉注射野漆树苷后血浆的药物浓度，并采用DAS 2.0计算得主要药代动力学参数。结果大鼠血浆中野漆树苷在1～2000μg/L浓度范围内线性关系良好，日内、日间精密度（RSD）均＜10%，准确度（RE）在±7%之间，低、中、高3个浓度下提取回收率为86.8%～91.0%，无明显基质效应且稳定性良好。大鼠静注该药（5 mg/kg）后AUC0-t为（72627.8±18067.9）μg·min/L，t1/2为（52.1±14.3）min，CLz为（0.07±0.02）L/（min·kg）。结论该检测方法简单、快速、灵敏、准确，适用于野漆树苷血药浓度监测及其药动学研究。药代动力学参数表明大鼠静注该药后体内消除较快。
作者：姜二岗；邓继锋；戴天明；戴仁科 刊期： 2016年第05期
自乳化载药系统（SEDDS）是提高水难溶性药物（PWSD）口服生物利用度的重要方法。SEDDS改善药物吸收可能通过多种机制，而高PWSD在消化道内的溶出是其中重要的因素。本文介绍了预测SEDDS体内溶出的体外评价方法，包括分散实验和脂解实验，并综述了体外评价结合体内生物利用度实验研究SEDDS中的脂质和表面活性剂的消化对药物在小肠内溶出和吸收的影响，期望对SEDDS的处方研究起到一定的指导作用。
作者：杨茜；张志伟；高立军；全东琴 刊期： 2016年第05期
网络构建技术是网络药理学研究中的基础技术，也是核心技术。通过整合来源于实验、数据库和计算预测等的包含药物、疾病及生物分子等在内的用于网络构建的相关数据，采用复杂网络构建技术进行药物作用相关、疾病相关和生物分子相关的网络模型构建，尤其对于以阿尔茨海默病为代表的复杂疾病分子网络的构建，为进一步重要靶标的辨识、发病机制和药物作用机制的阐释、指导药物开发，以及药物重定位等打下基础。本文就网络药理学研究相关的药物组网络、疾病组网络和分子相互作用组网络等的构建及其可视化技术进行综述。
作者：周文霞；王同兴；程肖蕊；韩露；张永祥 刊期： 2016年第05期
核酸适配体是一类能特异性地靶向特定抗原的单链寡聚核苷酸。较之常用的抗体等靶头向性配体，适配体体积相对较小、免疫原性较低且易于体外筛选。目前，以适配体靶向肿瘤的纳米递送系统通常有3类：第1类将适配体修饰于脂质体、纳米粒、胶束等纳米载体上，形成适配体靶向的纳米载体；第2类直接将适配体与药物/荧光物质相连，形成适配体-药物/荧光物质共轭物；第3类将适配体自身作为药物的靶向载体。本文就近期以适配体靶向肿瘤的纳米递送系统的研究进展进行概述。
作者：张兰馨；范田园 刊期： 2016年第05期
目的：研究蒿甲醚自微乳释药系统（SMEDDS）的制备优化及体外评价。方法通过溶解度实验、伪三元相图的绘制及星点设计-效应面法，以粒径、Zeta电位和平衡溶解度为指标，筛选优处方，并对蒿甲醚自微乳的理化性质和体外释药进行评价。结果蒿甲醚自微乳优处方为：Cremophor RH40为39.29%、Transcutol HP为35.71%、MCT为25%；其平均粒径为24.52 nm，Zeta电位为-10.10 mV，平衡溶解度＞88 mg/g。结论应用星点设计-效应面优化法得到蒿甲醚SMEDDS的优处方，显著提高蒿甲醚的溶解度和体外溶出度。
作者：田霞；范云周；孙媛；王宁；全东琴 刊期： 2016年第05期
国际禁止化学武器组织（OPCW）自2009年起先后组织了5次生物医学样品分析信心建立测试，并于2016年2月启动第1次正式生物医学效能水平测试。军事医学科学院毒物分析实验室（AMMSLTA）全程参与并以优异成绩通过，终成功获准首批OPCW生物医学样品分析指定实验室。本文介绍了指定实验室建立的背景、申报条件，以及毒物分析实验室申报过程和经验体会。
作者：杨志奎；张志伟；唐吉军；陈佳；郭磊；谢剑炜 刊期： 2016年第05期
目的：通过比较分析多西他赛（多西紫杉醇，docetaxel）对三阴性乳腺癌细胞系CAL-51和非三阴乳腺癌细胞系T47D的杀伤敏感性差异，探讨CAL-51对多西他赛耐药的可能机制。方法 MTT法测定不同剂量多西他赛对CAL-51和T47D细胞生长的影响并计算IC50值；瑞氏-吉姆萨染色分析多西他赛作用后对两种细胞形态的变化；流式细胞仪（FCM）分析多西他赛对细胞周期的分布及凋亡情况的影响；荧光定量PCR检测分析多个基因在两种细胞中的差异表达；Western印迹法检测抗凋亡蛋白Bcl-2和胱天蛋白酶（caspase）家族蛋白在两种细胞中表达水平的差异。结果 T47D细胞经多西他赛处理后，形态出现显著变化；流式细胞检测显示，多西他赛能明显诱导非三阴乳腺癌细胞系T47D凋亡，与三阴性乳腺癌细胞系CAL-51相比具有显著性差异（P＜0.01）；定量PCR结果显示，CAL-51中抗凋亡基因Bcl-2高表达，与T47D相比具有显著性差异（P＜0.05）；蛋白质印迹法显示加药后两种细胞皆能活化内源性凋亡途径，但下游效应caspase的活化途径有所不同。结论多西他赛诱导2种细胞产生凋亡的内源性途径有所不同，Bcl-2的高表达可能是CAL-51细胞对多西他赛耐药的机制之一。
作者：范雅文；张旭辉；修冰水；杨锡琴；刘志强；段翠密；张贺秋；张嵘；冯晓燕 刊期： 2016年第05期
Inovio制药公司宣布其多中心寨卡病毒DNA疫苗（GLS-5700）Ⅰ期临床试验已接种首位受试者。该试验是开放的剂量范围研究，共入选40名健康成年志愿者，评价用该公司专用的皮内DNA递药装置给予疫苗后的安全性、耐受性和免疫原性。临床前实验在大小动物模型上进行，该合成疫苗能诱导出强效的抗体和T细胞反应。寨卡病毒由蚊叮咬传播，近2年疾病迅速蔓延，2016年6月已有65个国家和地区报道了感染病例。寨卡病毒感染常见症状是发热、皮疹、关节痛和结膜炎。该病毒还与严重的出生缺陷有关，孕妇会分娩小头畸形儿，即小头症。寨卡病毒也与格林-巴利综合征有关，可引起四肢肌肉无力，严重者可出现瘫痪和呼吸困难症状。目前尚无有效疫苗用于该病毒感染的预防和治疗。
作者：黄世杰 刊期： 2016年第05期
目的：建立路易氏剂染毒尿样中超痕量氯乙烯基胂酸（CVAOA）的分析检测方法。方法采用正交实验，优化分散液相微萃取（DLPME）条件，优化结果为：将250μl甲醇（分散溶剂）、250μl乙酸乙酯（萃取溶剂）、3，4-二巯基甲苯（DMT）（衍生试剂，用量满足摩尔比CVAOA∶DMT=1∶100）混合液，加入到pH=1的1 ml尿样中，90℃衍生并萃取60 min，使用气相色谱/串联质谱-选择反应监测模式〔GC/MS/MS（SRM）〕对衍生产物进行定性定量分析。结果本法在50 pg/ml~1μg/ml浓度范围内呈现良好的线性（r2=0.9999），相对标准偏差（RSD）＜10%，检出限可达18 pg/ml，定量限为56 pg/ml，远低于已报道的DLPME分析方法。对低、中、高3种浓度（0.5、5和50 ng/ml）的路易氏剂染毒尿样进行检测，准确度为98.2%~104%，RSD为6.9%~8.9%。结论本文所建方法灵敏度高，专属性好，准确度和精密度良好，且操作简单，适用于真实染毒样品分析。
作者：吴姬娜；刘石磊；杨旸；梁龙辉；刘景全 刊期： 2016年第05期
阿斯利康公司宣布其抗生素复方头孢他啶/阿维巴坦（ceftazidime/avibactam）在治疗医院获得性肺炎（HAP，包括呼吸机等相关肺炎）时，其Ⅲ期临床REPROVE试验获得阳性结果。该复方用于治疗革兰阴性菌感染。此次试验是随机、多中心、双盲、平行组、可比较性研究，确定每8 h给予头孢他啶/阿维巴坦（2000 mg/500 mg）静脉滴注2 h的疗效、安全性和耐受性。阳性对照药美罗培南（meropenem）为每8 h静脉滴注30 min，药量1000 mg。共入选23个国家的879名HAP患者。主终点是意向治疗和临床评价的人群数，非劣质界限为12.5%。结果该复方组与美罗培南比较，治疗后21 d达到主终点显著的非劣质性疗效。28 d时，两组各种原因的总死亡率相同。
作者：黄世杰 刊期： 2016年第05期
多药耐药（MDR）的产生是临床上治疗肿瘤失败的重要原因之一，而MDR的相关机制却十分复杂。目前认为P-糖蛋白（P-gp）是介导MDR的主要因素之一，它能将不同结构和功能的化疗药物排出细胞外，明显降低化疗的成功率。黄酮类化合物存在于多种植物中，具有广泛的药理活性，近年研究发现，黄酮类化合物具有逆转肿瘤MDR作用，能影响外排转运蛋白特别是P-gp的表达和功能。本文从黄酮类化合物抑制P-gp蛋白表达的分子机制、抑制P-gp的外排功能、阻止P-gp与底物结合等方面来阐述黄酮成分抵抗P-gp介导肿瘤MDR特性的机制，为黄酮类化合物在肿瘤治疗方面的应用提供思路和借鉴。
作者：韩嘉华；朱斯琦；谢燕 刊期： 2016年第05期
目的：研究瓜蒌薤白滴丸（GX）对大鼠心肌缺血再灌注损伤（MIRI）的保护作用。方法将经筛选合格的SPF级大鼠随机分为4组，每组12只，假手术组、模型组分别给予生理盐水，GX组和复方丹参滴丸组分别给予相当于原药22.5 g/kg和85.05 mg/kg的滴丸，1次/d，给药7 d，末次给药后1 h采用结扎大鼠冠状动脉30 min后，解结扎120 min进行MIRI造模。记录造模前后心电图的变化，测定血浆肌酸激酶MB（CK-MB）、心肌肌钙蛋白T（CTNT）、心肌肌红蛋白（MYO）含量，通过光镜、电镜观察心肌组织病理变化，采用伊文思蓝灌注染色法测定心肌梗死百分率。结果与模型组比较，GX可对抗MIRI过程中心电图ST段的抬高，明显降低大鼠血浆CK-MB、MYO、CTNT含量（P＜0.05或P＜0.01），改善心肌细胞纤维排列紊乱的状况，减轻心肌细胞组织间的水肿，减少肌纤维间的炎细胞浸润和心肌细胞变性坏死，降低心肌梗死百分率（P＜0.01）。结论 GX对大鼠MIRI有保护作用。
作者：邹纯才；魏美玲；鄢海燕；郑成；徐新颖 刊期： 2016年第05期
阿斯利康和礼来公司宣布其治疗早期阿尔茨海默病（AD）药物AZD3293的Ⅲ期临床试验已获FDA快通道审批认可。临床研究显示，该药可减少AD患者和健康志愿者脑脊液中β-淀粉样蛋白（Aβ）。该药是口服β-分泌酶（BACE）抑制剂，BACE与Aβ的产生有关，抑制BACE可预防Aβ斑块的形成，有助于减缓或阻止AD的发展。除了继续Ⅱ/Ⅲ期临床AMARANTH试验外，该公司还宣布计划开始第2个该药治疗的Ⅲ期临床DAYBREAK-ALZ试验，研究其对轻度AD患者的安全性和疗效，2016年第3季度开始入选患者。
作者：黄世杰 刊期： 2016年第05期
目的：研究草胡椒属植物石蝉草的化学成分。方法 HPLC分析图谱指导分离，采用硅胶层析柱色谱、ODS层析柱色谱、半制备高效液相色谱等方法，对石蝉草乙酸乙酯部位所包含的化合物进行分离纯化。根据ESI-MS、1D NMR、2D NMR数据以及ECD数据对新化合物进行结构解析。结果从石蝉草乙酸乙酯部位分离得到4个低含量化合物，结构分别确定为：（7S，7′S，8R，8′R）-7-（5-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苯基）-7′-（4-羟基-3，5-二甲氧基苯基）-8，8′-二羟甲基四氢呋喃（1）、7，8-trans-8，8′-trans-7′，8′-cis-7，7′-（4-hydroxy-3，5-dimethoxyphenyl）-8，8′-diacetoxymethyltetrahydrofuran（2）、（+）-（7S，7′S，8R，8′R）-4，4′-dihydroxy-3，3′，5，5′-tetramethoxy-7，9′，7′，9-diepoxylignane（3）、（6R，7E，9R）-9-hydroxy-4，7-megastigmadien-3-one（4）。结论化合物1为新化合物，化合物2~4为首次从该植物中分离得到。
作者：孙若峰；杨郁；徐锐；赵毅民；于能江 刊期： 2016年第05期
目的：建立并验证同时测定红景天（Rhodiola）提取物中红景天苷、红景天素、草质素苷、草质素、山柰酚和槲皮素6种活性成分含量的UPLC-MS/MS方法。方法色谱条件：采用Zorbax Eclipse plus C18色谱柱（100 mm×2.1 mm，3.5μm）；0.2%甲酸水-乙腈为流动相，洗脱方式为梯度洗脱；流速为0.4 ml/min；柱温为25℃。质谱条件：采用电喷雾离子源（ESI），负离子检测，扫描方式为多反应监测模式（MRM）。结果6种活性成分分别在10～20000，10～4000、10～4000、5～2000、10～2000和5～2000 ng/ml之间线性关系良好。仪器精密度RSD＜3.31%，6种活性成分的稳定性RSD＜5.07%，重复性RSD＜4.05%，平均回收率在99.27%～108.91%，RSD均＜4.92%。结论本法可同时测定红景天提取物中6种活性成分含量，具有快速、灵敏度高、专属性好，重复性好的特点。
作者：赵亮；齐特；葛贝康；徐平湘；薛明 刊期： 2016年第05期
国际药学研究杂志
主管:军事医学科学院
主办：军事医学科学院毒物药物研究所，中国药学会
