姜二岗；邓继锋；戴天明；戴仁科
血管抑制剂康普瑞汀（风车子抑素，CA4）可靶向微管蛋白，抑制其聚合，从而抑制肿瘤组织血管，起到抗肿瘤作用，但CA4水溶性差，生物利用度很低。CA4衍生物康普瑞汀磷酸二钠（CA4P）增加了水溶性，进入体内可转化为CA4，在国外已进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验，但存在毒副作用大、体内消除快等问题。纳米剂型可增加药物溶出和吸收，获得控释、靶向、延长药效、减小副作用等效果。针对CA4和CA4P的物理化学特点和生物药剂学缺陷，纳米制剂可望改变药物溶出、吸收和分布。本文综述了近年来关于CA4和CA4P纳米制剂的研究进展，涉及树状大分子、聚合物胶束（PM）、纳米粒（NP）、长循环脂质体（LCL），并对其研发和应用前景进行展望。
作者：马娟娟；陈建明 刊期： 2016年第05期
Inovio制药公司宣布其多中心寨卡病毒DNA疫苗（GLS-5700）Ⅰ期临床试验已接种首位受试者。该试验是开放的剂量范围研究，共入选40名健康成年志愿者，评价用该公司专用的皮内DNA递药装置给予疫苗后的安全性、耐受性和免疫原性。临床前实验在大小动物模型上进行，该合成疫苗能诱导出强效的抗体和T细胞反应。寨卡病毒由蚊叮咬传播，近2年疾病迅速蔓延，2016年6月已有65个国家和地区报道了感染病例。寨卡病毒感染常见症状是发热、皮疹、关节痛和结膜炎。该病毒还与严重的出生缺陷有关，孕妇会分娩小头畸形儿，即小头症。寨卡病毒也与格林-巴利综合征有关，可引起四肢肌肉无力，严重者可出现瘫痪和呼吸困难症状。目前尚无有效疫苗用于该病毒感染的预防和治疗。
作者：黄世杰 刊期： 2016年第05期
Juniper制药公司宣布COL-1077利多卡因阴道凝胶剂治疗子宫内膜活检疼痛的Ⅱb期临床试验未能达到其试验主终点和次终点。该试验设计为随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，评价该药10%利多卡因阴道生物黏附凝胶剂，与安慰剂生物黏附凝胶剂的安全性，以及187名妇女进行子宫内膜活检时疼痛度减轻的效果。主终点是用0～10分数字疼痛得分量表测定的活检时疼痛度。次终点是术后24 h疼痛减轻情况。此药在术前6h阴道内给药。
作者：黄世杰 刊期： 2016年第05期
目的：建立可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-003片的含量及溶出度测定方法。方法采用高效液相色谱（HPLC）法测定。HPLC条件如下：色谱柱：Phenomenex Luna C18柱（250 mm×4.6 mm，5μm）；流动相：乙腈-水（40∶60，V/V）；流速：1.0 ml/min；检测波长为：214 nm；柱温：40℃；进样量：20μl（溶出度检测进样量80μl）。溶出度方法采用《中国药典》2015版溶出度测定第二法（桨法），以900 ml pH 4.5醋酸缓冲液、pH 6.8磷酸缓冲液及水为溶出介质，以50、75 r/min作为转速进行溶出条件的筛选。结果该法专属性良好；sGC-003在0.25～50μg/ml范围内线性关系良好（R2=1）；平均回收率为99.58%（RSD为0.75%，n=9）；供试品溶液在12 h内保持稳定（RSD=0.39%，n=8）。确立了以900 ml pH 6.8磷酸缓冲液为溶出介质，桨法转速为50 r/min的溶出方法，30 min时溶出度达80%。结论所选溶出条件适用于sGC-003片溶出度检测。所建HPLC方法简便，灵敏，精密度高，重现性好，专属性强，结果准确，可用于sGC-003片含量测定和溶出度检测。
作者：孙佳星；孙建绪；郭飞；李迎；张慧；郑爱萍 刊期： 2016年第05期
目的：探讨杜仲对脑老化模型小鼠血中氧化应激指标的影响。方法皮下注射D-半乳糖建立小鼠老龄化模型，杜仲乙醇提取物灌胃给药。采用流式细胞仪测定不同组小鼠脑细胞凋亡率，采用ELISA试剂盒测定一系列氧化指标，包括丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、蛋白质羰基含量（PCO）和一氧化氮（NO）含量。结果流式细胞仪测定结果显示，与模型组相比，杜仲提取物组小鼠脑细胞凋亡率明显下降（P＜0.01）。ELISA测定结果表明，与正常组相比，杜仲组小鼠血中NO和SOD水平显著升高（P＜0.01）。与模型组相比，杜仲组小鼠血中MDA和PCO水平显著降低（P＜0.01），而SOD水平显著升高（P＜0.01）。结论杜仲提取物可能通过有效减轻氧化损伤而发挥其抗脑老化作用。
作者：马山；孙金杰；王欣；李淼；杜丽娜；田景振 刊期： 2016年第05期
作者： 刊期： 2016年第05期
目的：建立并验证同时测定红景天（Rhodiola）提取物中红景天苷、红景天素、草质素苷、草质素、山柰酚和槲皮素6种活性成分含量的UPLC-MS/MS方法。方法色谱条件：采用Zorbax Eclipse plus C18色谱柱（100 mm×2.1 mm，3.5μm）；0.2%甲酸水-乙腈为流动相，洗脱方式为梯度洗脱；流速为0.4 ml/min；柱温为25℃。质谱条件：采用电喷雾离子源（ESI），负离子检测，扫描方式为多反应监测模式（MRM）。结果6种活性成分分别在10～20000，10～4000、10～4000、5～2000、10～2000和5～2000 ng/ml之间线性关系良好。仪器精密度RSD＜3.31%，6种活性成分的稳定性RSD＜5.07%，重复性RSD＜4.05%，平均回收率在99.27%～108.91%，RSD均＜4.92%。结论本法可同时测定红景天提取物中6种活性成分含量，具有快速、灵敏度高、专属性好，重复性好的特点。
作者：赵亮；齐特；葛贝康；徐平湘；薛明 刊期： 2016年第05期
抗辐射药是指可预防射线对人体的损伤，减轻放射病的临床症状，并促进及早恢复的药物。随着放疗在恶性肿瘤患者治疗中的广泛应用，放疗用抗辐射药的作用越发重要。传统的抗辐射药有自由基清除剂、超氧化物歧化酶及其类似物、氮氧化物类、天然抗氧化剂、细胞因子类等，这些药物普遍存在着毒副作用大、治疗时间窗窄、稳定性差，治疗成本高等缺点。因此，寻找高效、低毒、经济和使用方便的放疗用抗辐射药尤为重要和迫切。近年来，随着对细胞信号通路认识的加深，血管紧张素转换酶抑制剂和细胞凋亡调节剂逐渐成为放疗用抗辐射药研究的热点。本文综述了可在放疗中使用的、有明确或潜在应用前景的抗辐射药物及其优缺点，并展望了其未来发展趋势。
作者：谭潇；刘屏；郭代红 刊期： 2016年第05期
目的：建立大鼠血浆中野漆树苷的LC-MS/MS测定方法，并研究静脉注射后野漆树苷在大鼠体内的药代动力学特征。方法大鼠血浆样品经乙酸乙酯萃取处理，用色谱柱Phenomenex C8（30 mm×2.00 mm，3μm）进行分离，以甲醇-水为流动相梯度洗脱，采用电喷雾离子源（ESI），负离子模式，多反应监测（MRM），选择离子分别为野漆树苷（m/z 577.6→269.1），内标柚皮素（m/z 271.0→151.0），将建立的方法应用于测定大鼠静脉注射野漆树苷后血浆的药物浓度，并采用DAS 2.0计算得主要药代动力学参数。结果大鼠血浆中野漆树苷在1～2000μg/L浓度范围内线性关系良好，日内、日间精密度（RSD）均＜10%，准确度（RE）在±7%之间，低、中、高3个浓度下提取回收率为86.8%～91.0%，无明显基质效应且稳定性良好。大鼠静注该药（5 mg/kg）后AUC0-t为（72627.8±18067.9）μg·min/L，t1/2为（52.1±14.3）min，CLz为（0.07±0.02）L/（min·kg）。结论该检测方法简单、快速、灵敏、准确，适用于野漆树苷血药浓度监测及其药动学研究。药代动力学参数表明大鼠静注该药后体内消除较快。
作者：姜二岗；邓继锋；戴天明；戴仁科 刊期： 2016年第05期
目的：优化多西他赛（docetaxel，DTX）纳米泡处方和工艺，并考察其性质。方法用Langmuir膜天平筛选成膜材料单甲氧基聚乙二醇-聚（乳酸羟基乙酸）共聚物（mPEG-PLGA）与不同膜稳定剂的佳比例。以沸点为29.5℃的全氟戊烷为有机相，采用注入法制备mPEG-PLGA包裹DTX的纳米胶束，加入全氟戊烷后可形成纳米乳。考察纳米乳的处方工艺、及其形成纳米泡的条件。采用MTT法考察DTX纳米泡的MCF-7细胞毒性。结果成膜材料佳比例为mPEG-PLGA∶司盘20=10∶1（摩尔比），形成的膜弹性好，可耐受温度和超声。DTX纳米泡有明显的温度和超声敏感性。随温度升高粒径逐渐增大；温度降低粒径减小。在超声作用下，纳米泡先发生合并，粒径变大，随后略有减小。DTX纳米泡有显著的MCF-7细胞毒作用，呈剂量依赖性。结论 DTX纳米泡有望成为肿瘤靶向超声触发释药新制剂。
作者：李欣；丁亚琼；丁晶；杜丽娜；金义光 刊期： 2016年第05期
程序性细胞死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂是免疫哨点单抗药物，是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点。已上市的尼伏单抗（nivolumab）和潘利珠单抗（pembrolizumab）属于PD-1抑制剂，主要用于黑素瘤和非小细胞肺癌的治疗，对肾细胞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等的疗效还在大规模临床试验中。PD-L1抑制剂阿替珠单抗（atezolizumab）、度伐单抗（durvalumab）和阿维单抗（avelumab）已被批准用于治疗尿道上皮癌，还有其他几种药物尚处于早期临床试验阶段。本文对上述PD-1/PD-L1抑制剂的研究进展做一综述。
作者：兰芬；李睿旻；阳凌燕；胡晋红 刊期： 2016年第05期
新药研究与开发替拉生替治疗肌萎缩性侧索硬化症的Ⅲ期临床试验完成患者的入选工作 Cytokinetics公司宣布替拉生替（tirasemtiv）治疗肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）的Ⅲ期临床试验已完成患者的入选工作。共在11个国家81个中心，入选700多名ALS患者，预计2017年下半年完成研究。此试验为多国、随机、双盲、安慰剂对照，入选患者是24个月内可能或确诊为ALS患者，其缓慢肺活量（slow vital capacity，SVC）基线值≥70%。主终点是治疗24周后SVC较基线的改变，在治疗48周时测定次终点，包括SVC较基线降低≥20%或≥50%的时间点等。患者开始2周先用该药250 mg/d，然后随机分为250、375和500 mg/d用药组和安慰剂组，双盲治疗48周，接着是4周的撤药试验，完成全部试验的患者可参加开放的替拉生替扩展研究。该药是新一代骨骼肌激活剂，通过增加对钙的敏感性，选择性地激活快速骨骼肌肌钙蛋白复合体。临床前和早期临床试验中证实，其可增强对神经元输入信号的反应，增强骨骼肌力量，延迟肌肉疲劳发生和减轻肌肉疲劳程度。
作者：黄世杰 刊期： 2016年第05期
脑部疾病严重威胁人类健康。血脑屏障（BBB）在中枢神经系统（CNS）中发挥着重要保护作用，同时也阻碍了药物的脑部递送，影响CNS疾病的治疗。而脑靶向纳米给药系统为药物的脑靶向递送提供了可能。本文将从BBB的生理结构和功能展开，主要从脑靶向纳米制剂的入脑机制及脑靶向纳米制剂的应用两方面进行简要介绍，概述脑靶向纳米给药系统的研究现状。
作者：张哲明；陈丽青；辛欣；金明姬；高钟镐；黄伟 刊期： 2016年第05期
目的：设计并合成新型的吡咯并吡啶类整合酶抑制剂。方法利用生物电子等排和分子对接方法，以已上市药物雷特格韦作为前体设计了一系列吡咯并吡啶类整合酶抑制剂（6a~6t），通过全合成方法得到目标产物，并测定这些化合物对整合酶3′加工抑制活性。结果成功合成了所设计的吡咯并吡啶类化合物，产物结构经过1H NMR、13C NMR和高分辨质谱确证。部分化合物都显示出一定的整合酶3′加工抑制活性，同时对特定化合物进行了分子对接及结合能量的分析。结论通过分子对接的方法对目标产物进行了构效关系的分析，阐明了该类化合物的作用机制，并为该类化合物的继续优化奠定了基础。
作者：剧仑；毛志杰；王小利；刘伟；曾程初；胡利明 刊期： 2016年第05期
阿斯利康公司宣布其抗生素复方头孢他啶/阿维巴坦（ceftazidime/avibactam）在治疗医院获得性肺炎（HAP，包括呼吸机等相关肺炎）时，其Ⅲ期临床REPROVE试验获得阳性结果。该复方用于治疗革兰阴性菌感染。此次试验是随机、多中心、双盲、平行组、可比较性研究，确定每8 h给予头孢他啶/阿维巴坦（2000 mg/500 mg）静脉滴注2 h的疗效、安全性和耐受性。阳性对照药美罗培南（meropenem）为每8 h静脉滴注30 min，药量1000 mg。共入选23个国家的879名HAP患者。主终点是意向治疗和临床评价的人群数，非劣质界限为12.5%。结果该复方组与美罗培南比较，治疗后21 d达到主终点显著的非劣质性疗效。28 d时，两组各种原因的总死亡率相同。
作者：黄世杰 刊期： 2016年第05期
阿斯利康和礼来公司宣布其治疗早期阿尔茨海默病（AD）药物AZD3293的Ⅲ期临床试验已获FDA快通道审批认可。临床研究显示，该药可减少AD患者和健康志愿者脑脊液中β-淀粉样蛋白（Aβ）。该药是口服β-分泌酶（BACE）抑制剂，BACE与Aβ的产生有关，抑制BACE可预防Aβ斑块的形成，有助于减缓或阻止AD的发展。除了继续Ⅱ/Ⅲ期临床AMARANTH试验外，该公司还宣布计划开始第2个该药治疗的Ⅲ期临床DAYBREAK-ALZ试验，研究其对轻度AD患者的安全性和疗效，2016年第3季度开始入选患者。
作者：黄世杰 刊期： 2016年第05期
阿斯利康公司宣布更新其MEK 1/2抑制剂司美替尼（selumetinib）伍用多西他赛治疗KRAS突变阳性、局部晚期或转移性非小细胞肺癌的Ⅲ期临床SELECT-1试验资料。该试验是国际性、随机、双盲、安慰剂对照研究，有200个中心参与，入选510名非小细胞肺癌患者，口服该药75 mg，2次/日，伍用多西他赛，静脉注射75 mg/m2，每21天给药1次。结果显示，试验未达到主终点，未见病情加重存活改善，对次终点总存活也无明显影响。
作者：黄世杰 刊期： 2016年第05期
目的：建立高效液相色谱法测定并比较苗药夜关门不同部位（根、老枝、嫩枝、叶、种子）的槲皮素含量，并建立指纹图谱。方法采用HPLC法测定其槲皮素含量，建立药材指纹图谱共有模式。结果夜关门药材中不同部位中槲皮素的含量差别较大，槲皮素含量高的是种子，其次是嫩枝、叶和老枝，根含量较低；HPLC指纹图谱相似度差异较大，药材相似度均＞0.95，不同部位相似度根、老枝、嫩枝均＜0.85，叶、种子均＜0.60。结论建议将其药用部位根、老枝、嫩枝、叶、种子分开使用，为提高临床疗效和合理开发利用夜关门药材资源提供科学依据。
作者：冯华；刘英波；刘亮；潘年松；周德权 刊期： 2016年第05期
利维肤治疗药公司宣布FDA已接受布西拉明（bucillamine）的研究性新药申请，在美国进行治疗胱氨酸尿症Ⅱ期临床试验。FDA已认定该药为治疗胱氨酸尿症罕见病药。胱氨酸尿症是常染色体隐性遗传性疾病，患者尿中出现大量胱氨酸，导致肾结石。此种肾结石块较大，常多发，可致肾功能丧失。全球发病率为1/7000。目前已批准治疗胱氨酸尿症的上市药物有Valeant制药有限公司的D-青霉胺（D-penicillamine）和Retrophin公司的硫普罗宁（ tiopronin）。
作者： 刊期： 2016年第05期
肠道病毒71型（enterovirus 71，EV71）是引起重症手足口病的主要病原体。随着其病毒特征、感染和发病机制逐渐清晰，EV71感染的治疗策略也逐步明确。一方面是直接靶向EV71感染过程，针对具体靶点进行EV71感染或发病过程的干预；另一方面是通过调节宿主免疫清除病毒、缓解炎症、保护未感染细胞。目前已经在临床应用的治疗药物不多，大多尚处于临床前研究阶段。也有干扰素类具有广谱抗病毒和免疫调节双重作用的细胞因子在临床使用，或者通过药物联用的方法增强抗病毒效果，降低毒性和耐药性。本文对近年来报道的不同类型的EV71治疗药物进行综述，以期为深入研究抗EV71感染的治疗策略提供帮助。
作者：李亚男；徐晨；高向东 刊期： 2016年第05期
国际药学研究杂志
主管:军事医学科学院
主办：军事医学科学院毒物药物研究所，中国药学会
