抗癌药来曲唑的合成研究

创新药物药动学高通量筛选

高通量筛选体系在创新药物药动学筛选中的应用是新药开发研究的一个重要领域.本文回顾了国外创新药物药动学筛选及高通量筛选体系在药动学筛选中的应用,指出药动学的体外高通量筛选在新药开发研究的早期是一种行之有效的方法,不仅可以降低候选化合物的淘汰率,缩短研究开发的周期,降低开发费用,还可以根据筛选的结果对先导化合物结构改造或修饰提出建议,以获得具有良好药动学特性的新候选化合物.

作者：陈燕；柳晓泉；王广基 刊期： 2003年第04期

二硫戊环胍类和脒类化合物的合成及其iNOSPAF双重抑制活性

目的:寻找iNOS/PAF双重抑制剂.方法:以PAF受体拮抗剂2,4-二芳基-1,3-二硫戊环化合物为先导物,在其结构中引入有iNOS抑制活性的胍基和脒基,并测定目标化合物的iNOS抑制活性和PAF受体拮抗活性.结果和结论:合成了二硫戊环胍类化合物(WG1-10)和二硫戊环脒类化合物(WM1-4).初步药理试验表明,化合物WG3、4、7-9具有显著的iNOS抑制活性,其中WG8的活性与正在Ⅲ期临床研究的对照药氨基胍相当,WG3、4、9的活性大于氨基胍.化合物WG1、7、10、WM1、4具有显著的PAF受体拮抗活性.

作者：王德传；张奕华；彭司勋；朱东亚；奚涛 刊期： 2003年第04期

HPLC-MS法测定人血浆中扎来普隆的浓度

目的:研究扎来普隆胶囊剂的人体相对生物利用度.方法:20名健康志愿者,随机交叉口服10 mg扎来普隆胶囊或片剂.采用高效液相色谱/电喷雾离子化质谱联用技术测定血浆中扎来普隆的浓度,计算出药动学参数,以扎来普隆片剂为参比,对胶囊剂的生物利用度和生物等效性进行评价.结果:扎来普隆胶囊和片剂在1.18±0.41 h和1.16±0.31 h达到峰值46.76±10.73和43.85±12.29 ng/ml.两种制剂的t1/2(h)分别为0.92±0.16和1.08±0.24.扎来普隆胶囊对片剂的相对生物利用度(F%)为98.2±12.9.结论:两种制剂的AUC、cmax其自然对数转换后经交叉试验下的方差分析和双单侧t检验均无显著性差异,tmax经非参数检验无显著性差异(P>0.05),认为扎来普隆胶囊和片剂具有生物等效性.

作者：马仁玲；周红华；刘文华；张曦岳；范瑜 刊期： 2003年第04期

竹叶柴胡化学成分的研究

目的:为了开发利用竹叶柴胡(Bupleurum marginatum Wall.ex DC.)天然资源,阐明其有效成分,对竹叶柴胡根进行了化学成分研究.方法:运用层析手段和波谱方法分离并鉴定化合物.结果:分离并鉴定13个化合物,它们的结构分别被鉴定为(+)-anomalin(I),白花前胡丙素((+)-praeruptorin A)(II),(4),(+)3′-angeloyloxy-4′-keto-3′,4′-dihydroseselin(III),木糖醇(xylitol)(IV),柴胡色原酮A(saikochromone A)(V),6′′-O-乙酰基柴胡皂苷d(6′′-O-acetylsaikosaponin d)(VI),柴胡皂苷b4(saikosaponin b4)(VII),柴胡皂苷a(saikosaponin a)(VIII),柴胡皂苷d(saikosaponin d)(IX),柴胡皂苷b2(saikosaponin b2)(X),柴胡皂苷c(saikosaponin c)(XI),此外还有β-谷甾醇,β-胡萝卜甙.结论:化合物I,II,III,IV,V,VI,VII,X均为首次从竹叶柴胡中分得,其中化合物II和III为首次从该属植物中分得.

作者：梁之桃；秦民坚；王峥涛 刊期： 2003年第04期

神经再生素对大鼠大脑皮层细胞的作用

目的:观察神经再生素(NRF)作用于离体培养的SD大鼠大脑皮层细胞过程中细胞活性、基因的表达变化,探讨NRF促神经生长机制.方法:SD大鼠大脑皮层细胞分离、培养于含NRF L15培养基,采用RT-PCR方法检测培养细胞生长相关蛋白43 (GAP-43)、神经丝蛋白(NF-L)和锌指样蛋白(DDP2)基因经NRF作用后基因表达变化 ,MTT法检测细胞活力.结果: 2 μg/ml NRF作用于培养大脑皮层细胞为较佳使用浓度;NRF作用6～12 h,GAP-43、NF-L和DDP2基因表达分别上调至峰值200%,150%,135%;NRF作用24 h后,基因表达回复至正常值,而细胞活力仍上调23.2%.结论:NRF可通过上调神经生长相关基因表达,提高细胞活力达到促神经生长.

作者：顾星星；丁斐；王林芳；王东；顾晓松 刊期： 2003年第04期

N-三甲基壳聚糖盐酸盐包覆胰岛素脂质体的处方与工艺优化

目的:研究制剂因素对N-三甲基壳聚糖盐酸盐包覆胰岛素脂质体降血糖作用的影响.方法:采用逆相蒸发法制备胰岛素脂质体,用N-三甲基壳聚糖盐酸盐对胰岛素脂质体进行包覆.以小鼠口服胰岛素脂质体降血糖效果作为实验指标,用正交设计优化N-三甲基壳聚糖盐酸盐包覆胰岛素脂质体的处方和工艺.结果:N-三甲基壳聚糖盐酸盐包覆胰岛素脂质体的佳处方组成为100IU胰岛素、200 mg磷脂、4 mg/ml N-三甲基壳聚糖盐酸盐、1%PVPK-30、25 mg胆固醇、10 mg Vit E和pH 5醋酸盐缓冲液.佳制备工艺因素为以10 ml乙醚为溶媒、旋转蒸发温度10℃、探头式超声0.5 min后加N-三甲基壳聚糖盐酸盐、包覆温度10℃、包覆时间0.5 h.结论:脂质体的组成和制备因素的变化影响N-三甲基壳聚糖盐酸盐包覆胰岛素脂质体的降血糖效果,经优化得到的N-三甲基壳聚糖盐酸盐包覆胰岛素脂质体在小鼠和大鼠口服后,佳降血糖百分率分别为17.17%和64.75%.

作者：吴正红；平其能；陈燕；雷晓敏 刊期： 2003年第04期

高半胱氨酸促THP-1巨噬细胞表达单核细胞趋化蛋白-1和辛伐他汀的调节作用

目的:研究高半胱氨酸(Hcy)对人单核细胞系(THP-1)分化而来的巨噬细胞(THP-1巨噬细胞)表达单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的影响及辛伐他汀可能存在的调节作用.方法:在培养的THP-1中加入佛波脂(PMA),使终浓度为20 ng/ml,培养48 h,细胞贴壁呈巨噬细胞样分化.他汀组和Hcy组分别加入含有辛伐他汀(10 μmol/L,50 μmol/L)或不含辛伐他汀完全培养基37℃培养24 h,再加入含DL-Hcy(0.1 mmol/L)完全培养基,对照组只加完全培养基,培养2～24 h,上清离心500 g,10 min,-20℃保存.用ELISA法检测上清中MCP-1蛋白的量.每孔重复3次.结果:与对照组比较,加入0.1 mmol/L Hcy可使THP-1巨噬MCP-1蛋白表达升高,4 h后显著升高(P<0.05),6 h达高峰(P<0.01),12 h后逐渐下降(P<0.05), 分别为对照组的2.9倍、5.8倍和2.6倍,24 h与对照组无显著差异.10 μmol/L、50 μmol/L辛伐他汀分别使与Hcy共孵育6 h(高峰时间)MCP-1蛋白量下降至Hcy组的57.11%、23.64%.结论:病理浓度的Hcy(0.1 mmol/L)可时间依赖性促进THP-1巨噬细胞表达MCP-1蛋白,该作用可被辛伐他汀下调.

作者：汪迎晖；张步延；黄文增 刊期： 2003年第04期

冬凌草化学成分的研究

目的:从冬凌草Rabdosia rubescens Hemsl.的全草中提取分离活性成分.方法:采用硅胶柱层析,Sephadex LH-20凝胶柱层析进行分离,通过理化性质和波谱分析方法鉴定化合物结构.结果:从其石油醚及醋酸乙酯部分分离并鉴定了6个化合物,分别为胡萝卜苷(I)、β-谷甾醇(II)、冬凌草乙素(III)、冬凌草甲素(V)、Effusanin E (IV)和Aurantiamide acetate(VI).结论:化合物IV为首次从该植物中分得,化合物VI为首次从该属植物中分得.本文还首次对化合物IV的1HNMR和13CNMR作了较全面的归属.

作者：尹锋；梁敬钰；刘净 刊期： 2003年第04期

多潘立酮胃内滞留型缓释片的制备

目的:研制多潘立酮胃内滞留型缓释片,建立HPLC法测定多潘立酮胃内滞留型缓释片有关物质的方法.方法:以羟丙甲纤维素和卡波姆为主要凝胶材料制备片剂,考察释放度和漂浮性;采用Hypersil ODS2柱,甲醇-5 g/L的乙酸铵溶液-三乙胺为流动相,流速为1 ml/min,检测波长为285 nm.结果:多潘立酮胃内滞留型缓释片具有较好的漂浮和缓释效果.多潘立酮的低检测浓度为23.76 ng/ml,有关物质可检出杂质4个.结论:本研究制备的多潘立酮胃内滞留型缓释片具有起漂时间快、缓释的特点;有关物质检查方法简单、快速、结果准确.

作者：卢耀茹；张钧寿；杨敏；梁淼 刊期： 2003年第04期

盐酸去甲万古霉素纯度控制方法的改进

目的:改进盐酸去甲万古霉素质量控制的方法.方法:在中国药典与美国药典方法的基础上,优化了两种不同的流动相系统(三乙胺-乙腈-四氢呋喃系统和磷酸氢二铵-甲醇系统),用梯度洗脱对盐酸去甲万古霉素及其有关物质进行分离.结果:与中国药典方法相比,分离效果显著提高,两种方法在2.5～40 μg范围内,峰面积与进样量线性关系良好,检测限10 ng.结论:改进后的RP-HPLC方法能更加真实的反映去甲万古霉素及其有关物质的含量.

作者：刘敏；胡昌勤；相秉仁 刊期： 2003年第04期

安托可金在犬体内的药代动力学

目的:研究安托可金在犬体内的药代动力学.方法:采用石墨炉原子吸收法测定血浆中安托可金的浓度,对犬静脉注射后的药动学进行了研究.该测定方法的低检测浓度为0.1 μg/ml,线性范围为0.1～5.0 μg/ml,回收率大于90%.结果:犬静注安托可金后符合二房室模型处置特征,分布半衰期为0.56～0.72 h,消除半衰期为18.1～22.8 h,中央室分布容积为0.123～0.154 L/kg.在5,10,20 mg/kg的剂量下AUC分别为40.8,74.1和177.5 μg*h/ml.结论:安托可金给药剂量和AUC基本呈线性关系,提示安托可金在犬体内处置属于线性动力学,其药动学参数呈剂量非依赖性.

作者：曹宝鑫；陈西敬；顾萱；王广基 刊期： 2003年第04期

洛美利嗪对大鼠脑微血管内皮细胞上P-糖蛋白功能的影响

目的:研究洛美利嗪对大鼠脑微血管内皮细胞上P-糖蛋白功能的影响.方法:使用荧光分光光度计和流式细胞术分析大鼠脑微血管内皮细胞内P-糖蛋白底物-罗丹明123的荧光强度.结果:环孢素A和洛美利嗪与大鼠脑微血管内皮细胞孵育后能明显提高胞内罗丹明123的荧光强度.人脐静脉内皮细胞内荧光强度则不受环孢素A和洛美利嗪的影响.结论:洛美利嗪能显著地抑制大鼠脑微血管内皮细胞上P-糖蛋白的活性,提高P-糖蛋白底物的胞内浓度.

作者：吴玉林；祝浩杰；郑莉；刘国卿 刊期： 2003年第04期

克拉霉素干混悬剂药物动力学及生物等效性研究

目的:建立人血浆中克拉霉素的HPLC/MS方法,测定其干混悬剂的药物动力学参数及相对生物利用度.方法:血样用乙腈沉淀、离心后进入LC-MS分析系统,色谱柱:Lichrospher C18 5 μm,25 cm×4.6 mm id,流动相:10 mmol/L醋酸铵缓冲液(pH 3.5)-甲醇 (15∶85);质谱条件:气动辅助电喷雾离子化,正离子检测,选择性离子检测(SIM).结果: 在0.003～5.0 μg/ml范围内峰比值(克拉霉素峰面积As和内标罗红霉素峰面积Ai的比值)与浓度线性关系良好(r=0.99978), 低定量限为3 ng/ml.绝对回收率为85.28%～89.07%.克拉霉素干混悬剂的相对生物利用度为(92.5±14.2)%.结论:建立的分析方法灵敏、准确、简便.20名健康受试者随机交叉口服克拉霉素干混悬剂和片剂后,其体内过程符合一室模型,统计学结果表明两种制剂生物等效.

作者：李兵；邹建军；彭向东；杨劲；丁黎；张胜强；肖大伟 刊期： 2003年第04期

应用卡波姆971PNF制备胃内漂浮型缓释片及其体外评价

目的:研制以卡波姆971PNF为骨架材料的新型胃内漂浮型缓释片.方法:分别以诺氟沙星和盐酸二甲双胍为难溶性和易溶性模型药物,以卡波姆 971PNF和碳酸氢钠为主要辅料制成胃内漂浮型缓释片,转篮法测定了漂浮片的释放度并检测其漂浮性能.结果:卡波姆 971PNF含量在10%左右时,对诺氟沙星有明显的缓释作用,碳酸氢钠对释放速率有影响,随着卡波姆 971PNF含量的增加,诺氟沙星趋向于零级释放.卡波姆 971PNF含量在20%左右时,对盐酸二甲双胍有明显的缓释作用,碳酸氢钠对释放速率影响不明显,其体外释放行为符合Higuchi方程.卡波姆 971PNF及碳酸氢钠均对漂浮性能有影响,而硬度对漂浮性能影响小.结论:以卡波姆 971PNF制备的胃内漂浮型缓释片具有起漂快,漂浮时间长,缓释效果好,制备工艺简单等优点.

作者：徐刚锋；张文玉 刊期： 2003年第04期

用芯片电泳快速检测人p53基因外显子8上的突变点

目的:建立简单快速的分析方法检测基因突变.方法:利用修饰引物进行特异性单碱基延伸,采用Cy5荧光染色标记的ddNTP,并通过芯片电泳来检测.结果:实测了合成人p53基因外显子8上突变点的3种可能形态(野生型,突变型和杂合型),并测定了一系列不同比例突变率的混合样本,低至5%突变率.所有样本分别于芯片电泳中在100 s之内被检测出来.结论:该方法操作简单易行,可用于快速检测已知的基因突变.

作者：宋沁馨；李正平；周国华；倪坤仪 刊期： 2003年第04期

HPLC-MS法测定家兔眼组织中环孢素含量

目的:建立家兔眼部组织:角膜,房水,虹膜,巩膜,晶体和玻璃体中环孢素的高效液相色谱-质谱测定方法.方法:眼部液体组织或固体组织的匀浆液加入内标物环孢菌素D后经乙醚提取,挥干,残渣用70%甲醇水溶液复溶,再用正庚烷除去脂溶性杂质,进行高效液相色谱-质谱检测,色谱柱为Symmetry C18 柱(5 μm,2.1 mm×150 mm),流动相为甲醇-水(90∶10),流速为0.25 ml/min,质谱采用电喷雾电离源,选择性离子检测(SIR):环孢素m/z 1225[M+Na]+,内标物环孢菌素D m/z 1239 [M+Na]+.结果:不同眼组织中环孢素的回收率均在96.65%～105.52%之间,日内精密度均小于7.63%,日间精密度均小于11.22%.低检测浓度可达5 ng/ml.结论:本方法简便,专属,准确,灵敏度高,适用于环孢素眼部药代动力学及组织分布研究.

作者：孙考祥；齐艳华；吴如金；高雅；徐莲琴；李丙阳 刊期： 2003年第04期

中药安迪注射剂对人食管癌细胞的放射增敏作用

目的:观察安迪注射剂(Andi)对电离辐射生物学效应的影响.方法:人食管癌细胞株(ECA 109)在富氧(空气)和缺氧(通99.99%的高纯氮气50 min)条件下分别观察对照组、Andi组、60Co-γ线辐射和Andi+60Co-γ线辐射4组细胞形态(光镜)、细胞倍增时间(TD)、存活率(SR)及集落存活分数(SF).结果:光镜下可见Andi组、辐射组、Andi+辐射组癌细胞变性、坏死、凋亡,以Andi+辐射组为显著.MTT法测定对照组、Andi组、60Co-γ线辐射和Andi+60Co-γ线辐射四组缺氧细胞的TD (%)分别为46.12,118.72,62.81,171.02 h,SR分别为100%,42%,86%,30%;各治疗组与对照组比较TD和SR均相差显著(P<0.05).方差分析显示,辐射在富氧(F=90.19,P=0.0001)和缺氧(F=37.09,P=0.0003)时均为SF的影响因素;Andi仅在缺氧时对SF是有意义的影响因素(F=29.04,P=0.0007),与60Co-γ线辐射合用对缺氧细胞SF的影响具有协同作用(F=11.37,P=0.0098).用单靶多击模型拟合数据分析,Andi的放射增敏比(SER)为1.5,相对敏化效应(RSE)为55%.结论:Andi对缺氧ECA 109细胞具有明显的细胞毒和放射增敏作用.

作者：李勤；谢艳华；孙纪元；梁克明；王四旺 刊期： 2003年第04期

迅速发展的生物技术药物

作者： 刊期： 2003年第04期

β-内酰胺酶的分类及构效关系研究进展

产β-内酰胺酶是革兰阴性菌对β-内酰胺类抗生素耐药的重要原因.近年来,β-内酰胺酶的种类迅速增加,掌握β-内酰胺酶的分类、特性、结构等方面的知识对临床合理使用抗生素有理论指导意义.本文介绍了β-内酰胺酶的新分类及各类酶的主要产生菌,简要阐述了β-内酰胺酶与其水解β-内酰胺类抗生素相关的主要结构特点,并对其构效关系研究方面的新进展作一简要综述.

作者：陈炫；范昕建；吕晓菊 刊期： 2003年第04期

抗癌药来曲唑的合成研究

芳香化酶能选择性地催化雌激素生物合成的后一步,对它的抑制能在不影响其它甾体激素生物合成的情况下,专一性地降低雌激素水平,是一类疗效很好的抗乳腺癌药物.来曲唑(Letrozole,1)是一种非甾体高效选择性芳香化酶抑制剂,1996年首次在英国上市,1997年获得FDA批准,临床上用于治疗妇女晚期乳腺癌.在体内来曲唑降低血浆雌激素水平的能力是法屈唑的8倍,即使在低剂量时,对血浆和尿中雌二醇和雌酮也几乎全部抑制.

作者：周金培；朱凤军；黄文龙 刊期： 2003年第04期