陈红莉；姜标；李援朝
目的 发现新结构的β-分泌酶抑制剂.方法 基于β-分泌酶抑制剂的构效关系,设计合成了含羟乙胺结构片段的间位1,1-二氧代-N-甲基-2,3-(2H)-异噻唑酮取代的间苯二甲酸衍生物；采用时间分辨荧光法检测化合物对β-分泌酶的抑制活性.结果 合成了8个目标化合物,利用MS和1H-NMR对化合物的结构进行了确证,利用HPLC对化合物的纯度进行了测定,利用旋光仪测定了化合物的比旋光度；活性数据显示有2个化合物对β-分泌酶有较强的抑制作用,其中化合物2c的IC50值为3.7 nmol-L-1.结论 发现了新的β-分泌酶抑制剂,分析了其初步的构效关系,为进一步进行结构优化进而发现活性更好的化合物奠定了基础.
作者：吴杰；顾为；程肖蕊；周禹；林汉森；周文霞；聂爱华 刊期： 2011年第06期
马来酸茚达特罗是由瑞士诺华公司开发的一种新型超长效β2受体激动剂.于2011年7月1日获美国FDA批准上市,其商品名为Arcapta.该药为吸入粉硬胶囊,用于有慢性支气管阻塞病(COPD)气流阻塞患者,包括慢性支气管炎和/或肺气肿的治疗,但不适用于急性恶化的慢性支气管阻塞病及哮喘的治疗[1].
作者：宋帅；赵冬梅 刊期： 2011年第06期
替格瑞洛(ficagrelor)是由英国阿斯利康制药公司(AstraZencca)研制开发的一种新的治疗急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)的药物,该药于2011年7月20日被美国FDA批准上市,商品名为Brilinta.替格瑞洛通过防止血液中血小板结块的形成来预防血栓,从而有助于减少再次心血管事件的危险.替格瑞洛的中文化学名称:(1S,2S,3R,5S)-3-(7-((1R,2S) -2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基)-5-丙硫基-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1,2-二醇;英文化学名称:(1S,2S,3R,5S)-3-(7-((1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl) cyclopropylamino )-5-propylthio-3H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol;分子式:C23 H28F2N6O4S;分子量:522.574;CAS登记号:274693 -27-5.
作者：梁大伟；董金华 刊期： 2011年第06期
利伐沙班(rivaroxaban)是由拜耳公司和强生公司共同研发的一种小分子口服抗凝药,商品名为Xarelto.2011年7月1日FDA批准该药用于预防膝或髋取代手术患者深部静脉血栓形成.利伐沙班的中文化学名称:5-氯-N-[2-氧代-3-[4-(3-羰基吗啉-4-基)苯基]唑烷-5(S)-基甲基]噻吩-2-甲酰胺;英文化学名称:5-chloro-N-(｛5(S)-2-oxo-3-[ 4-( 3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -1,3- oxazolidin-5 -yl} methyl) thiophene-2-earboxamide;分子式:C19 H18 ClN305S;分子量:435.89;CAS登记号:366789-02-8.
作者：刘薇；董金华 刊期： 2011年第06期
如何使药物有效地穿越血脑屏障并发挥药效,是治疗中枢神经系统疾病的一大难题.通过结构修饰,可以改善小分子药物的理化性质,使其通过被动扩散的方式到达脑部；另外,可将药物修饰成能借助载体或受体介导的转运系统运输的结构,经由载/受体转运进入脑部.这两种手段是目前常用的改善药物血脑屏障通透性的化学方法.本文简要介绍了药物传送到脑部的主要途径,并重点阐述基于传送途径对小分子药物利用化学手段进行结构修饰以改善药物血脑屏障通透性的方法.
作者：陈红莉；姜标；李援朝 刊期： 2011年第06期
由Valeant制药公司和GlaxoSmithKline合作研发的钾通道开放剂依佐加滨(ezogabine,又称瑞替加滨retiga-bine,商品名Potiga)片剂于2011年6月10日获得美国FDA批准在美国上市,该药被用于成人部分癫痫发作的辅助治疗,依佐加滨是首个治疗癫痫病的神经元钾通道开放剂[1].依佐加滨的英文化学名称:N-[ 2-amino-4-(4-fluorobenzylamino) phenyl] carbamic acid ethyl ester;中文化学名称:N-[2-氨基4-(4-氟苄氨基)苯基]氨基甲酸乙酯;分子式:C16 H20Cl2 FN3 02;分子量:339.79(二盐酸盐),303.33(游离碱);CAS登记号:150812-13-8(二盐酸盐),150812-12-7(游离碱).
作者：左莉；胡春 刊期： 2011年第06期
临床上用于治疗阿尔茨海默症(AD)的药物多属于针对单靶标的化合物,这类化合物可缓解AD症状,但未能从根本上改善疾病状态或终止疾病的进程.基于AD的发生和发展涉及到多个复杂的调控网络和调控因子的共同作用,寻求针对多个靶点的化合物成了AD治疗药物研发的热点和趋势.本文对近几年报道的各类多靶点抗AD药物或化合物进行综述,从其发现、设计思路、生物活性及应用前景等方面进行系统阐述.
作者：黄淑芳；黄文海；胡永洲 刊期： 2011年第06期
目的 研究小檗碱衍生物的抗胆碱酯酶和抗炎双重抗阿尔茨海默病的活性.方法 以Ellman、酶联免疫( ELISA)和抗氧化能力指数(ORAC)的方法分别进行体外胆碱酯酶(乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶)、环氧合酶(环氧合酶-1和环氧合酶-2)抑制活性以及氧自由基清除能力的测定.同时,通过二甲苯所致耳肿胀实验评价其体内抗炎活性,以MTT法进一步了解化合物对SH-SY5Y细胞生存能力的影响.结果 体外胆碱酯酶抑制活性筛选表明,所有化合物的乙酰胆碱酯酶抑制活性均达到纳摩尔水平,其中化合物4d和4f对AChE的半数抑制浓度分别为(72.00±12.31) nmol.L-1和(133.9±17.95) nmol·L-1.在此基础上,进一步评价4d和4f在10 μmol.L-1浓度下的环氧合酶抑制活性.其中4d对环氧合酶没有抑制活性,而4f对环氧合酶1和环氧合酶2的抑制率分别为3.1％和100％,其ORAC值为0.27±0.013,优于阳性对照tacrine.10 mg·kg -剂量的4f对二甲苯致小鼠耳片肿胀度的抑制达到39.5％ (P ＜0.001),与celecoxib相当.其对SH-SY5Y细胞存活能力影响不大,10 μmol.L-1浓度下细胞存活率达85％.结论 小檗碱衍生物4f具有较好的抗胆碱酯酶活性和抗炎活性,是具有潜力的抗阿尔茨海默病化合物.
作者：陈树翰；李艳萍；古练权；黄志纾 刊期： 2011年第06期
缺乏合适的动物平台用于药物筛选一直是阻碍神经退行性疾病药物研发的主要因素.新秀丽线虫以其结构简单、体型小巧、生命周期短暂、繁殖迅速和易于培养的独特优势,成为可以适用于高通量药物筛选的在体动物模型.本文对与神经退行性疾病相关的新秀丽线虫模型进行了总结,并且讨论了利用该类模型进行的药理学研究,确定该类模型一定会在抗神经退行性疾病药物的研发中起到重要作用.
作者：王言；温志昌 刊期： 2011年第06期
多奈哌齐( donepezil,1),化学名为2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-(1H)-茚-1-酮盐酸盐,商品名为安理申(Ari-cept),用于治疗轻至中度阿尔茨海默症.该药系由日本Eisai(卫材)公司首创,1996年11月获得美国食品药品管理局的上市批准,1997年4月在英国首次上市,1999年由卫材(苏州)制药有限公司引进,在中国上市.多奈哌齐是一种哌啶的衍生物,其苄基部分与乙酰胆碱酯酶中阴离子亚位点的Trp84残基产生π-π堆积作用,哌啶环上的N原子质子化后与阴离子亚位点Phe330产生阳离子-π作用,茚酮部分还可与外周活性位点Trp279残基发生π-π堆积作用,从而可逆、选择性地抑制胆碱酯酶.与他克林相比,该药对乙酰胆碱酯酶的选择性更高,主要作用在中枢神经系统,生物利用度完全,半衰期长,是目前国内外应用广泛的AChE抑制剂.多奈哌齐(1)的合成路线国内外报道较多,本文从起始原料、构建方法的不同出发,对多奈哌齐的合成方法进行总结(图1).
作者：金辄；张灿；胡春 刊期： 2011年第06期
阿尔茨海默症是一种以进行性记忆和认知功能障碍为特征的神经退行性疾病,严重威胁着人类的生活与健康.针对其发病的多机制、多因素特点,近来提出的多靶点治疗策略成为了研究热点,而且报道了大量多靶点小分子抑制剂的设计与合成.本文重点对多靶点小分子乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展进行综述.
作者：罗稳；李艳萍；古练权；黄志纾 刊期： 2011年第06期
老年痴呆症是影响老年人健康的一个重要疾病,普遍认为淀粉样蛋白(amyloid beta protein,Aβ)与其发病密切相关.γ分泌酶作为Aβ产生途径中一个关键的蛋白酶,其剪切作用决定Aβ不同短肽的形成.本文综述近年来γ分泌酶调控剂的研究进展,总结归纳其构效关系,并探讨其未来的研究方向.
作者：李艳萍；欧田苗；黄志纾 刊期： 2011年第06期
中国药物化学杂志
主管:辽宁省教育厅
主办：沈阳药科大学,中国药学会
