学术投稿

Hippo通路及靶因子YAP与肿瘤关系的研究进展

吴卉;花荣;陈锦先

关键词:信号转导通路, 肿瘤抑制因子, 组织器官, 细胞增生, 肿瘤发生发展, 增殖和凋亡, 机体内环境, 细胞增殖, 细胞内信号转导, 细胞恶性转化, 恶性肿瘤组织, 相关蛋白, 稳态, 平衡失调, 激活过程, 过度生长, 发育过程, 动态平衡, 表达水平, 磷酸化
摘要:近年来研究发现,Hippo信号转导通路在维持组织器官大小及肿瘤发生发展中起着重要的作用.组织的生长和器官的大小是由发育过程中细胞增殖和凋亡的速度决定的,正常情况下,细胞增生与凋亡间的动态平衡维持着组织器官正常大小和机体内环境的稳态,而当细胞增殖或凋亡失控时,即可发生细胞恶性转化.Hippo通路通过多种肿瘤抑制因子组成的激酶链,调节细胞增生和凋亡间的平衡,Hippo通路的异常将导致细胞增生和凋亡间平衡失调、组织器官过度生长及肿瘤发生.YAP(Yes-associated protein)即Yes相关蛋白,作为Hippo通路的靶因子,以磷酸化的形式参与细胞内信号转导和对其下游靶因子的转录共激活过程,调控细胞增生和凋亡间的平衡,保证组织器官的正常大小及机体内环境的稳态.现已发现人类某些恶性肿瘤组织中YAP表达水平增高、活性增强,提示其可能参与肿瘤的发生、发展.现将Hippo通路及YAP与肿瘤关系的研究进展做一综述.
实用医学杂志相关文献
  • Bcl-2抑制剂研究进展

    细胞凋亡是维护机体正常生长发育及维护内环境稳定的重要生理过程,细胞凋亡受阻是肿瘤发生和发展的重要因素之一.B细胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell leukemia/lymphoma 2,Bcl-2)家族蛋白是细胞凋亡的一个重要的调节器,Bcl-2蛋白的过表达使得肿瘤细胞能够逃避凋亡以及对多种抗肿瘤药物耐药.Bcl-2抑制剂是针对凋亡机制开发的促进细胞凋亡的一种新型抗肿瘤药物.本文将对Bcl-2抑制剂的研究进展作一综述.

    作者:曾文;田俊波;肖建华;董自强 刊期: 2013年第04期

  • 二尼曼匹克病家系NPC1和NPC2基因突变检测分析

    目的:二C型尼曼匹克病患者家系,对其进行NPC1和NPC2基因测序分析基因型与表型关系.方法:采患者及家系外周血基因组DNA,根据人类基因组数据库NC_000018 (NPCl)及NG_007117 (NPC2)基因序列设计引物分别扩增25个外显子和5个外显子区域,产物经过回收纯化,采用直接测序进行突变检测,测序结果应用DNAman等软件进行序列分析,对于异常片段进行重新扩增测序,验证结果可靠性.结果:二例患者均在NPC1基因发现杂合子位点A644G (H215R),导致第215位氨基酸由His突变为Arg;18号外显子发现一个杂合位点N931N (C2793T),氨基酸编码没有改变,家系成员未发现上述基因位点突变.结论:二尼曼匹克患者具有典型尼曼匹克临床特征,在基因水平上也发现相关基因突变位点,但在遗传上与家系成员相关不大.因此对于尼曼匹克患者或存在其他致病因素.

    作者:杨忠伟;冯秀丽;范新平;曹旭东 刊期: 2013年第04期

  • 外周血清糖类抗原125水平与慢性心力衰竭关系的探讨

    慢性心力衰竭(CHF)作为各类心脏疾病的终末阶段,具有发病率高和死亡率高的双重特点.已成为严重威胁人类生命和健康疾病之一.据美国流行病学报道,目前美国心衰患者已高达550万,并以每年50余万的速度递增[1];而我国35~75岁成年人中约有400多万的心衰患者,也呈逐年上升趋势[2].据统计:心衰患者五年存活率与肺癌或乳腺癌相仿,而严重心衰患者仅为50%,约20%心衰患者出院后将在1个月内再住院治疗[3].由于目前心衰难以治愈,却可以预防,并延缓其进展速度,因此对心衰的早期预防、诊断和治疗尤为重要.已证明血清B型钠尿肽(BNP)浓度与心衰严重程度呈正相关[4],近年来较多报道血清糖类抗原125(CA125)浓度变化与心衰患者血流动力学、临床症状有关.本文就CA125在CHF患者浓度变化与心功能的关系方面综述如下.

    作者:马瑞 刊期: 2013年第04期

  • 先天性巨结肠术后肠炎增加灌肠次数和延长灌肠时间的疗效观察

    目的:通过对照研究探讨更适用于先天性巨结肠(HD)根治术后发生小肠结肠炎(EC)患儿的灌肠护理.方法:回顾性研究43例HD术后发生EC患儿的灌肠护理,常规组27例,每日1次或每12小时1次灌肠直到治愈;改良组16例,q4h灌肠直到患儿体温正常,大便颜色与气味正常,腹胀缓解、进食无呕吐,然后循序渐减,至食欲正常后改为qd灌肠,持续1~2个月.效果观察指标:体温恢复正常,大便颜色与气味恢复正常,腹胀缓解、进食无呕,应用抗菌素治疗,住院,食欲恢复正常等所需时间;治愈1年内EC复发率及灌肠并发症.结果:改良组体温恢复正常,大便颜色、气味恢复正常,腹胀缓解、进食无呕吐,抗菌素治疗,住院,食欲恢复正常等所需时间以及1年内EC复发率均低于常规组,两组比较P<0.05.两组患儿均无发生与灌肠相关并发症.结论:增加灌肠次数和延长灌肠时间的灌肠护理方法更适用于HD根治术后EC患儿的灌肠护理.

    作者:李瑞琼;罗丽红;叶丽彦 刊期: 2013年第04期

  • 茶多酚对低氧肺动脉高压大鼠Smac表达的影响

    目的:探讨茶多酚在预防肺动脉高压中的作用及可能机制.方法:24只雄性SD大鼠随机分为对照组、肺动脉高压组和茶多酚组,后两组置于低氧舱内4周,每组各8只.每日低氧前茶多酚组予茶多酚200 mg/(kg·d)灌胃,对照组、肺动脉高压组予等量生理盐水灌胃.比较各组平均肺动脉压(mPAP)、右心室肥厚程度、肺小动脉管壁厚度,及肺动脉平滑肌细胞(PASMC)凋亡、肺组织Smac mRNA表达水平.结果:茶多酚显著降低mPAP,减轻右心室肥厚、肺小动脉管壁厚度,上调Smac基因表达,促进PASMC凋亡(P< 0.01或P< 0.05).结论:茶多酚预防肺动脉高压可能是通过促进Smac基因表达,促进PASMC凋亡来实现的.

    作者:王利兵;徐戈;黄琛;欧婷 刊期: 2013年第04期

  • Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌调强放疗联合三种含铂方案同期化疗的比较

    目的:比较调强适形放疗(IMRT)联合顺铂+氟尿嘧啶(PF)、紫杉醇+顺铂(TP)、每周顺铂(DDP)方案同期治疗Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌的临床疗效和毒副反应.方法:采用前瞻、随机对照研究,138例Ⅲ、Ⅳa期初治鼻咽癌患者分别行PF、TP、每周顺铂方案同期放化疗.均采用IMRT放疗技术.结果:中位随访28(5~37)个月,三组无瘤生存曲线和生存曲线差异有统计学意义(P<0.05).两两比较,DDP组与PF组优于TP组.三组Ⅲ~Ⅳ度粒细胞减少、胃肠道反应、口腔黏膜炎分别为34.78%vs 30.43% vs 8.70%(P<0.05)、23.91% vs21.74% vs 34.78%(P< 0.05)、60.87% vs 65.22% vs 52.17%(P> 0.05).结论:IMRT同期联合PF、TP、DDP方案治疗Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌,综合近期疗效与毒副反应,DDP方案优,PF方案次之,远期疗效仍有待进一步随访观察比较.

    作者:许明君;叶建明;郭海亮;黄莉;王祥财 刊期: 2013年第04期

  • 膝关节交叉韧带囊肿的MRI诊断

    目的:分析交叉韧带囊肿的MRI表现.方法:回顾性分析23例资料完整经关节镜或手术病理证实的交叉韧带囊肿MRI影像资料.结果:23例患者MRI明确诊断为交叉韧带囊肿22例,1例误诊为关节腔囊内积液,MRI图像表现为类圆形、类椭圆形、条带状、片状或多房形水样信号.结论:MRI能清晰显示交叉韧带囊肿的部位、形态、大小以及与周围结构的关系,为临床治疗及手术提供可靠的诊断依据,是目前诊断交叉韧带囊肿有价值的检查方法.

    作者:张振勇;王海波 刊期: 2013年第04期

  • 海带多糖对人鼻咽癌HONE1细胞裸鼠移植瘤的抑制及凋亡相关基因的调控

    目的:观察海带多糖(laminaria japonica polysaccharides,LJP)对人鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)HONE1细胞移植瘤生长抑制及凋亡相关基因调控效应,探讨其抗癌机制.方法:以人NPC细胞株HONE1建立裸鼠皮下移植瘤模型及LJP行体内抑瘤实验,并以RT-PCR检测移植瘤Bax,Bcl-2,Caspase-3,8,9 mRNA表达.结果:LJP中、高剂量组抑瘤率分别为33.7%和47.0%,具有明显抑瘤作用;RTPCR检测结果显示,Bax mRNA表达随着LJP浓度的增加而增高(P< 0.05);Bcl-2mRNA表达随着LJP浓度增加而降低(P<0.05).Caspase-3mRNA表达随着LJP浓度增加而增高(P< 0.05);LJP组Caspase-8,9mRNA表达无差异,且Caspase-9mRNA表达均低于顺铂(cisplatin,DDP)组.结论:LJP具有抑制NPCHONE1细胞生长的作用,其机制是促进癌细胞凋亡而实现的.

    作者:孙文忠;魏媛媛;曾曼丽;郑实兴;徐志文 刊期: 2013年第04期

  • 急性有机磷中毒患者和肽素的表达及其临床意义

    目的:探讨急性有机磷农药中毒(AOPP)患者血浆和肽素(Copeptin)的变化及其临床意义.方法:将90例AOPP患者根据临床表现和血清胆碱酯酶(AChE)水平分成轻度、中度、重度中毒组3组,另选取30例健康人为正常对照组,各组均采用ELISA法检测血浆Copeptin含量.对比分析AOPP后患者血浆Copeptin水平与APACHEⅡ评分、血胆碱酯酶(AChE、心肌酶谱、心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTnI)、血生化等指标的关系.结果:随着中毒程度的加重,Copeptin水平逐步增高,组间比较差异有统计学意义,且与正常对照组比较均有统计学差异(P<0.05);死亡组患者血浆copeptin水平数倍高于非死亡组,差异显著(26.43±3.65VS7.28±1.53,P<0.01).重度组有机磷中毒患者APACHEⅡ评分高于轻度、中度组(P<0.05),但中度组和轻度组之间无统计学差异:死亡组APACHEⅡ评分明显高于存活组,差异有统计学意义(24.32±4.63VS9.56±3.27,P<0.01).血浆Copeptin水平与APACHEⅡ评分、cTnI、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)呈正相关(P< 0.01或0.05);与AChE呈显著负相关(P<0.01).结论:随着AOPP中毒程度的加重,血浆Copeptin含量逐渐上升,血浆Copeptin的检测可作为判断AOPP患者病情轻重、治疗效果及预后的参考指标.

    作者:张浩;任国庆;尹江宁;孙文文 刊期: 2013年第04期

  • Shikani喉镜引导慢诱导困难气道插管的临床观察

    对于预计困难气道或特殊气道的气管内全麻患者,保留自主呼吸的清醒气管插管是预防气道相关并发症的有效方法.Shikani喉镜是一种可视、可塑、硬杆纤维支气管喉镜,具有操作简单、对张口度要求低等优点,尤其适用于处理困难气道插管[1].近4年来作者采用Shikani喉镜经口引导清醒气管插管技术,成功地处理26例困难气道患者,现总结报道如下.

    作者:龚文魁;李玉娟;何妹仪;钟德勇;李志鹏;柳垂亮 刊期: 2013年第04期

  • 贝那普利在兔持续性房颤模型中的干预作用

    目的:探讨兔持续性房颤模型建立的方法及贝那普利对房颤的干预作用.方法:新西兰白兔30只随机分为:房颤组、对照组和贝那普利组.利用左心耳心外膜持续高频起搏建立房颤模型.实验结束时,计算肌溶解比率进行定量分析;免疫组化计算Ⅲ型胶原容量进行半定量分析.结果:高频起搏后4周后,房颤发生率100%.计算肌溶解比率,房颤组与对照组、贝那普利组比较,差异均具有统计学意义(均P<0.01),贝那普利组与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05).计算胶原容量分数,房颤组与对照组、贝那普利组比较差异均具有统计学意义(均P<0.01),贝那普利组与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05).结论:高频起搏左心耳制作兔房颤模型方法可靠,贝那普利可拮抗房颤的组织学重构.

    作者:潘自华;陈魁;陈曦;姜正明;桑海强;牛丽莉;申泱泱;李文成 刊期: 2013年第04期

  • OSAHS患者pentraxin-3含量变化及意义

    目的:探讨pentraxin-3在阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)中的变化及意义.方法:选择因“打鼾或其他睡眠障碍相关症状”在我院就诊的96例患者,给予PSG检测,进一步分组为正常对照组,轻、中、重度OSAHS组.测定血浆pentraxin-3、高敏C反应蛋白(hsCRP)、肱踝动脉脉搏波传导速度(baPWV),用baPWV评估早期动脉硬化程度.所得实验数据采用SPSS 17.0统计软件进行统计学处理.结果:重度、中度OSAHS患者血清Pentraxin浓度(3.98±1.62) ng/mL、(3.31±1.05)ng/mL,明显高于轻度、正常对照组(2.52±0.74)ng/mL、2.24±0.46)ng/mL(P< 0.05);log-pentraxin3与AHI、Log-hsCRP、低SO2及baPW呈正相关(rs值分别为0.31、0.30、0.22、0.36,P<0.05),与总睡眠时间、快速眼球运动睡眠期比例呈负相关(rs值分别为-0.42、-0.31,P< 0.05).结论:pentraxin-3在OSAHS患者中升高,而且与OSAHS的早期动脉硬化程度相关,pentraxin-3可以作为OSAHS的炎性或血管损伤标记物.

    作者:吕纪玲;孙国华;邢国强;翟聪颖;孙丽;牛家峰 刊期: 2013年第04期

  • 鼻咽癌放疗后分泌性中耳炎的治疗方法

    目的:探讨鼻咽癌放射治疗后分泌性中耳炎的治疗方法.方法:将57例(67耳)鼻咽癌放疗后分泌性中耳炎患者随机分为两组,A组每周行1次鼓膜穿刺抽液后注入盐酸氨溴索与曲安奈德注射液的混合液,且每日行鼻腔冲洗1次;B组行鼓膜切开鼓室置管术.对治疗分泌性中耳炎的有效率和并发症发生率进行比较.结果:治疗后随访6个月,治疗分泌性中耳炎的有效率A组为88.23%,B组为63.63%,差异有显著性意义(P<0.05);治疗分泌性中耳炎并发症发生率A组为11.76%,B组为36.36%,差异有显著性意义(P<0.05).结论:与鼓膜切开置管术相比较,鼻咽癌放疗后分泌性中耳炎的治疗采用鼓膜穿刺抽液及鼓室注药加鼻腔冲洗更加安全、有效.

    作者:周毅波;于锋 刊期: 2013年第04期

  • 以肺部感染控制窗为切换点的序贯机械通气治疗慢性阻塞性肺疾病所致呼吸衰竭临床研究的Meta分析

    目的:分析已有的临床随机对照试验(RCT)是否能说明以肺部感染控制窗(PIC)为切换点的序贯通气治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)所致呼吸衰竭能提高疗效.方法:用关键词途径对2000-2012年CNKI数据库和Pubmed数据库行文献检索,将对象为COPD所致呼吸衰竭患者、序贯通气以PIC为切换点、以序贯通气为实验组和以常规通气为对照组比较疗效的RCT文献作Meta分析.结果:10项研究共489例患者被纳入.实验组病死率6.97%,对照组19.57%,OR值0.31(95%CI:0.18~ 0.56),P<0.05.实验组VAP患病率6.56%,对照组42.55%,OR值0.11(95%CI:0.07 ~ 0.19),P<0.05.有创通气时间的WMD值11.44(95%CI:14.45 ~ 8.38),P<0.05.结论:PIC应用在序贯通气治疗COPD所致呼吸衰竭能降低病死率、VAP患病率和有创通气时间.

    作者:黄华兴;陈飞鹏 刊期: 2013年第04期

  • 髓样细胞触发受体-1与铜绿假单胞菌感染和定植的相关性

    目的:通过研究髓样细胞触发受体-1(triggering receptor expressed on myeloid cells-1,TREM-1)在铜绿假单胞菌呼吸系统感染和定植不同状态下表达水平的变化,探讨TREM-1与铜绿假单胞菌肺炎及呼吸道定植的相关性.方法:将90只SD大鼠随机分为肺部感染组、口咽部定植组及生理盐水对照组,并分别在3、9、24h运用ELISA法检测血清sTREM-1、C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)浓度;病理组织切片观察各组肺部炎症改变.结果:感染组3、9、24 h血清sTREM-1、CRP及PCT的水平较定植组和对照组均明显增高(均P< 0.05),定植组与对照组各指标比较差异没有统计学意义;感染组血清sTREM-1浓度与CRP、PCT含量呈正相关(相关系数分别为0.86和0.75,均P<0.01);肺组织病理改变在感染组9h为严重.结论:TREM-l的检测有助于铜绿假单胞茵感染与定植的鉴别;TREM-1对感染性疾病预后判断有指导意义;在感染性疾病的诊断中血清sTREM-1与炎症指标CRP,PCT具有同样重要的意义.

    作者:高晓岚;艾中平;湛晓勤;雷贤英 刊期: 2013年第04期

  • Th17与TGFβ1的关系及在肺纤维化中的作用

    T辅助细胞17 (Th17)是一种由CD4+T淋巴分化而来的T细胞亚群,主要分泌由白细胞介素(IL)-23介导的IL-17族细胞因子,具有独立的分化和发育调节机制.许多研究证实,Th17细胞是重要的促炎症细胞,在哮喘、类风湿关节炎、炎症肠病、银屑病和系统性红斑狼疮等多种慢性炎症和自身免疫性疾病的发生发展中起重要作用[1-2].转化生长因子β(TGF-β)是一个调节细胞因子,包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3和TGF-β1β2 4个类型,在T细胞发展、稳定、耐受方面有多种功能.近有报道Th17细胞的免疫反应在过敏性肺泡炎和肺纤维化(PF)的小鼠模型中起重要作用[3].TGF-β1在Th17细胞的分化中有重要作用,且TGF-β是主要的致纤维化细胞因子,在PF的发展中起决定性作用.Th17和TGF-β1是否有一定的联系,在PF的发展中有相互的作用,是值得我们探讨的问题.

    作者:雷玲;钟小宁 刊期: 2013年第04期

  • 腹针配合麦肯基疗法治疗颈型颈椎病疗效的临床随机对照研究

    目的:观察腹针针刺、麦肯基疗法及两者配合对颈型颈椎病的临床表现的改善情况,为临床治疗颈型颈椎病提供依据.方法:严格按照纳入排除标准纳入颈型颈椎病患者90例,随机分为3组,分别接受腹针针刺治疗、麦肯基疗法治疗及腹针配合麦肯基疗法治疗.观察痊愈例数、临床疗效及颈椎病颈椎功能评定表的变化.结果:治疗过程中,三组痊愈例数分别为2例、4例、7例,总有效率分别为83.3%,93.3%和100.0%,且三组疗效有差异,三种治疗方法均可有效升高颈型脊椎病患者的颈椎功能评分,且组间差异具有统计学意义(P<0.05);三组患者颈椎功能评分在临床症状、临床检查和日常生活动作等方面评分治疗前后均有显著差异(P< 0.001),组间比较治疗前后三组患者在临床症状、临床检查项目有统计学差异(P<0.001),在日常生活动作评分无统计学差异(P>0.05).结论:麦肯基疗法与腹针疗法均能改善颈型颈椎病的临床症状、体征,提高患者生活动作能力,两者结合能够提高临床痊愈率和总有效率,达到更好的临床症状改善效果,适宜临床推广使用.

    作者:傅惠兰;曲姗姗;陈俊琦;钟正;邓桂珠;黄泳 刊期: 2013年第04期

  • 内镜黏膜下剥离术对直肠巨大广基息肉的治疗价值

    目的:探讨内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)对直肠巨大广基息肉(基底直径≥2cm)的治疗价值.方法:通过对21例行ESD治疗的直肠巨大广基息肉患者的病例资料进行回顾性分析,评价ESD治疗的疗效及安全性.结果:21例病变基底直径在2~4cm之间,其中2~3cm的15例,>3 cm的6例,位于距肛缘4~15 cm之间.20例病变一次性完整剥离,1例转外科手术,ESD治疗成功率95.2%.ESD治疗时间43~ 139 min(平均87 min).并发穿孔1例,迟发性出血4例,经保守治疗后痊愈.ESD术后病理示管状腺瘤4例,管状-绒毛状腺瘤12例,绒毛状腺瘤4例,其中2例伴癌变,8例伴腺体高级别上皮内瘤变,10例伴低级别上皮内瘤变.切除标本基底及边缘均无病变组织残留.术后所有患者定期随访(>6个月),无残留及复发病例.结论:ESD可切除范围广,局部复发率低,对直肠巨大广基息肉具有良好的治疗效果及安全性,值得临床应用及推广.

    作者:阮荣蔚;王实;刘永军;陶亚利;俞江平;朱舒文 刊期: 2013年第04期

  • 降钙素原指导肠癌术后预防性抗生素应用的价值

    目的:探讨降钙素原指导下肠癌手术后预防性的抗生素使用的临床价值.方法:观察与分析了60例肠癌手术后的患者在降钙素原指导下的预防性抗生素应用与依据传统抗生素预防性使用的结果.其中30例患者在手术后第1,2,3,5,7天每日抽血化验降钙素原及血常规水平,在降钙素原恢复正常(<0.5 ng/mL)后停用抗生素.其余30例患者依据传统标准停用抗生素.比较两组患者手术后体温变化及短期感染相关并发症与抗生素使用天数.结果:两组比较体温波动无明显差异.两组患者短期并发症无明显差异(P>0.05).两组患者平均用药天数比较,PCT组明显低于常规治疗组,两组差异比较有统计学意义(P<0.05).结论:对于肠道术后感染在降钙素原指导下的抗生素应用要优于标准抗生素应用.

    作者:阮正上;江来 刊期: 2013年第04期

  • 灯盏花素预适应对大鼠肢体缺血再灌注肝损伤的保护作用

    目的:探讨灯盏花素预适应对大鼠肢体缺血再灌注肝损伤的作用.方法:将50只大鼠随机分为对照组、模型组、预适应组、灯盏花素组及灯盏花素预适应五组.分别测定各组大鼠血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)的含量;肝组织匀浆丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性及肝组织病理学变化.结果:灯盏花素和预适应组均明显降低大鼠血清ALT、AST活性,灯盏花素预适应组较灯盏花素组更明显.预适应、灯盏花素和灯盏花素预适应组均明显降低肝匀浆MDA的含量,提高肝匀浆SOD的活性.肝组织病理学检查,灯盏花素预适应组明显减轻肝损伤.结论:与灯盏花素组比较,灯盏花素预适应对大鼠肢体缺血再灌注肝损伤具有明显的保护作用.

    作者:安英;杨宁江;李强;王爽;钟秀宏;张以忠;赵丽微;张雷;杨淑艳 刊期: 2013年第04期

实用医学杂志

实用医学杂志

主管:广东省卫生厅

主办:广东省医学情报研究所