目的：建立高效液相色谱串联质谱法（HPLC-MS/MS）测定人血浆中利奈唑胺的血药浓度，为临床合理用药提供参考。方法以替米沙坦为内标，血浆样品经乙腈沉淀蛋白进行提取分离，以含0.1%甲酸的1 mmol/L乙酸铵溶液和乙腈为流动相，梯度洗脱，采用m/z 338.1→m/z 296.3（利奈唑胺）和m/z 515.3→m/z 276.3（替米沙坦，内标）离子对进行扫描。结果利奈唑胺在0.23~46μg/ml线性范围内关系良好，r=0.9993，低定量限为46 ng/ml，提取回收率为87%~109%，日内、日间精密度的相对标准偏差均在2.5%~8.6%范围内。结论建立的LC-MS/MS方法专属性强，灵敏度高，操作简单，适于临床利奈唑胺血药浓度监测。
作者：郭明星；彭珑；吴诚；童卫杭 刊期： 2016年第04期
目的：建立一种LC-MS/MS法用于定量检测恩格列净原料药中杂质X（简称EPLZ-X）的含量。方法采用Thermo BDS C18（4.6 mm ×100 mm，2.4μm）色谱柱，以乙腈-水（75∶25，V/V）为流动相，流速0.7 ml/min。质谱扫描方式选用正离子模式，用于定量的多反应监测（MRM）离子对为m/z 785→m/z 475（CE为43 V）和m/z 785→m/z 418（CE为50 V）。结果在0.5~100.6 ng/ml范围内线性关系良好，低、中和高浓度质控样品的日内精密度分别为5.9%、5.4%和7.9%。日间精密度分别为6.3%、11.8%和10.7%，加样回收率分别为105.1%、109.8%、102.6%，低定量下限为0.5 ng/ml。结论使用此法成功测定了3批原料药中该杂质的含量，均符合要求（不得超过60×10-6 g）。本法专属性强，灵敏度高，可用于其他批次样品的分析。
作者：周浩；孟繁华；孙磊；乔善义；张国刚 刊期： 2016年第04期
默克和辉瑞公司宣布其阿维单抗（avelumab）的首个关键的Ⅱ期临床试验结果。此次Ⅱ期临床JAVE?LIN Merkel 200试验是多国、多中心、开放性研究，入选88名转移性梅克尔细胞癌患者，平均年龄72.5岁，先前至少用过1种化疗，10 mg/kg静脉注射阿维单抗，每2周1次，持续6个月。主终点是由独立评定委员会按实体瘤疗效评价标准确定的佳疗效。次终点是有效反应持续时间、无病情加重存活率、总存活率、6个月和12个月的有效反应状态，以及该药的药代动力学参数和免疫原性。结果表明，作为转移性梅克尔细胞癌的二线治疗，该药显示客观有效反应率为31.8%，8名患者（9.1%）获得完全有效，20名（22.7%）部分有效，具可控安全性。78.6%患者在7周内出现有效反应，82.1%患者6个月时仍有效。6个月时无病情加重存活率为40%，总存活率为69%。常见不良反应有疲乏（23.9%）和注射部位反应（17.0%），均为轻度不良反应。
作者： 刊期： 2016年第04期
本文以儿童用药与成人用药的不同之处为切入点，针对目前中国儿童用药存在的主要问题，如品种、剂型和规格缺乏等进行深入分析，指出导致中国儿童用药存在问题的原因主要包括儿科药品研发成本高、市场容量相对有限、临床试验受试者招募难、临床试验机构数量相对较少、政府关于儿科药品研发的激励政策尚未真正发挥作用，并对此提出及早出台相关政策以保障研发和生产儿科药品的利润空间、选择适宜的儿科药品研发品种、促进数量足以满足需求的儿童用药临床试验机构的及早建立、将儿科药品的审批列入特别通道的对策与建议，以期为中国制定儿童用药的相关政策提供参考。
作者：孙利华；尚阳；唐密 刊期： 2016年第04期
RNA干扰（RNA interference，RNAi）技术可让不同水平的基因沉默，主要是通过双链RNA（dsRNA）在体内诱导靶基因mRNA产生特异性降解而实现的。小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）是RNAi的效应分子，需要借助递送载体进入细胞内发挥治疗作用。纳米载体具有很多优势：增加生物膜通透性、控制药物释放速度、改变体内分布、提高生物利用度等。本文综述了siRNA非病毒递送载体的相关研究，重点阐述了其结构和生物学特征。
作者：赵晓乐；孔晓军；李剑勇 刊期： 2016年第04期
lefamulin第2项治疗成人中度社区获得性肺炎患者的Ⅲ期临床试验启动 Nabriva公司宣布开始第2项lefamulin治疗成年中度社区获得性肺炎患者的Ⅲ期临床试验。FDA给予此研究快通道评审认可。体外药效试验证实lefamulin对社区获得性肺炎常见病原菌，如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎衣原体和多药耐受金黄色葡萄球菌均有强抑制作用。Ⅲ期临床试验为多国、随机、双盲、安慰剂对照和非劣质性研究，将lefamulin与莫西沙星比较，评价治疗成人中度社区获得性肺炎患者的安全性和有效性。在美国、欧洲、亚洲和南半球的150个中心进行，入选740名中度社区获得性肺炎患者，按1∶1随机分到lefamulin（600 mg，2次/d）5 d与莫西沙星（400 mg，1次/d）7 d组。研究根据FDA和欧洲药物评价局（EMEA）的治疗社区获得性肺炎抗生素指南设计。FDA规定的主终点是首剂用药后72～120 h，患者临床症状改善的早期有效反应。EMEA规定的主终点是给药结束后研究者测定的5～10 d的治疗有效率，次终点是病原菌的根除率、28 d时的死亡率，以及安全性和耐受性。如果疗效较佳，2018年将同时向FDA和EMA申报批准上市。
作者： 刊期： 2016年第04期
目的：优选银桑菊固体饮料（YSJ）的提取工艺。方法以绿原酸、多糖含量和浸膏得率的总评“归一值”（OD）为评价指标，通过正交设计初步优选YSJ的提取工艺，Box-Behnken效应面法进一步优化其工艺。结果正交设计优选的佳工艺为：加10倍量水，浸泡0.5 h，提取2次，每次1.5 h；Box-Behnken效应面法优选的工艺为：加10.82倍水，浸泡0.51 h，提取2次，每次1.77 h。结论经实验结果对比可知，Box-Behnken效应面法优选的提取工艺参数更精确，更细致且预测性好，产品质量提高。
作者：李跃辉；王银；彭宇；何亚辉；杨再江；向丽 刊期： 2016年第04期
目的：应用Fisher成分分析法（FCA）对瓜蒌及其炮制品的类别进行分析。方法采用HPLC-PDAD建立瓜蒌及其炮制品的指纹图谱，以槲皮素为内参峰进行数字化处理，得到瓜蒌及其炮制品的标准指纹图谱。以FCA提取瓜蒌及其炮制品标准指纹图谱中的化学信息，进行质量模式分类，并与标准指纹图谱及主成分分类模式进行对比。结果 FCA能准确地将瓜蒌及其炮制品分为2类。结论采用FCA成分分析法可提取指纹图谱中隐含的化学信息，进行准确的类别分析。
作者：邹纯才；鄢海燕 刊期： 2016年第04期
儿童用药问题一直是世界各国面临的难题，其中重要的两个问题是缺少儿童适用的药品剂型规格，以及缺乏儿童使用药物的安全性及有效性数据。如何激励药品研发生产企业生产适宜儿童使用的药品品种、规格和剂型，引导药品生产厂家获得儿童用药数据，是儿童用药当前主要的工作。本文通过参考国内外文献，系统介绍了美国、欧盟、日本等国家和地区鼓励儿童用药研发的政策和措施，包括儿童用药相关法案、儿童用药相关机构的组成及功能、对儿童用药研发的激励措施、对儿童用药数据研究的强制措施以及对儿童用药研究的帮扶举措。同时梳理了中国近年来儿童用药研发的相关举措，为进一步完善中国相关制度提供参考。
作者：张雅慧；闫根全；张文；张鉴 刊期： 2016年第04期
由于中国儿童药物临床试验基础薄弱，导致上市前数据不足。因此亟需建立上市后儿童用药临床综合评价体系，以保障儿童用药安全。本文分别从如何构建综合评价体系的组织架构、运行流程和综合评价方法等方面，探索建立儿童用药临床综合评价体系的方法和路径。笔者认为，还应遵循“有证循证、无证创证”的理念，仿照美国“哨点行动”模式，利用医疗大数据解决儿童用药循证证据创造难的问题，通过采集、利用真实世界产生的临床医疗数据，开展更准确、更广泛的儿童用药综合评价。未来，基于医疗大数据的儿童用药临床综合评价体系有可能和国内目前开展的“精准医疗”计划对接，儿童用药的评价基地将逐渐成为医疗大数据和生物样本采集的“哨点”，为中国儿童用药安全主动监测乃至儿童精准医疗水平的提升带来源源不断的动力，从而保障儿童的健康。
作者：贾露露；尉耘翠；刘亦韦；孟瑶；郭志刚；彭晓霞；王晓玲 刊期： 2016年第04期
目的：建立测定大鼠血浆中防治缺血性脑卒中化合物TID-101的LC-MS/MS方法，并研究其自微乳制剂大鼠体内生物利用度及药代动力学特征。方法血浆样品用甲醇沉淀蛋白处理，以乙腈-水为流动相，采用ESI源以多反应监测方式进行负离子检测，用于定量分析的离子反应为m/z 353.4→323.2（TID-101）和433.4→353.4（醋酸地塞米松，内标）。将建立的方法应用于大鼠口服TID-101自微乳的生物利用度及药代动力学研究。结果 TID-101在10～95000 ng/ml内呈良好的线性关系（r=0.9998），日内、日间精密度（RSD）均＜15%，回收率在83.4%～87.0%之间。应用此法测试大鼠静脉注射TID-101脂肪乳和口服原料药及自微乳制剂后的血药浓度，计算出原料药混悬液和自微乳的口服绝对生物利用度分别为2.8%和14.9%。结论本法操作简单、准确、灵敏度高，可用于TID-101大鼠体内药动学研究；自乳化释药系统能有效提高TID-101大鼠口服生物利用度。
作者：高广宇；梅丹宇；喻芳邻；余惟平；王汝涛；龚伟；梅兴国 刊期： 2016年第04期
目的：为进一步了解自然更年期综合征的代谢特征，探索其过程中对已知或未知生物通路的作用，采用基于HPLC-MS/MS技术的代谢组学研究方法，通过分析老龄化大鼠代谢轮廓，旨在获得全面的更年期大鼠代谢组水平的变化特征，发现并筛选与年龄相关的生物标志物。方法首先对6月和18月龄大鼠尿液采用HPLC-MS/MS发现代谢组学分析方法，通过XCMS在线分析大鼠正负模式离子检测谱，对代谢谱HPLC-MS/MS分析实验中标记的代谢物进行鉴定，数据经主成分分析后筛选出差异性代谢物，后以MetPA对HPLC-MS/MS实验中筛选出的代谢物组进行代谢通路分析。结果分析结果得到三羧酸循环、精氨酸和脯氨酸代谢和乙醛酸代谢3条与老龄化大鼠代谢相关的通路。结论由代谢网络图可见，与年龄相关的代谢通路主要和生物氧化呼吸链反应以及尿素循环有关，且这些代谢通路与肝脏线粒体功能相关性很大。
作者：沈淑洁；刘妍如；黄荣清；肖炳坤；杨建云 刊期： 2016年第04期
目的：利用差异蛋白质组学及生物信息学等技术方法，探讨外源Bt基因的导入对大米表达蛋白质组的影响，深化转基因大米在蛋白质组学方面的研究。方法在转基因大米“华恢1号”和亲本大米“明恢63”样品中提取大米总蛋白，通过二维聚丙烯酰胺凝胶电泳（2D-PAGE）实验方法，得到相应的蛋白质组2D-PAGE谱，再选择差异明显的蛋白质点进行质谱鉴定及生物信息学分析。结果对转Bt（cry1Ab/1Ac）基因大米和亲本大米2D-PAGE图谱的蛋白质点进行了对比匹配，识别出明显的差异蛋白质点28个，以亲本大米为参照，转Bt基因大米相对高表达的18个，相对低表达的10个；选择转基因大米凝胶上的差异蛋白质点进行了质谱鉴定和生物信息学检索，发现差异蛋白质主要参与能量代谢，蛋白质合成、氧化还原和应激响应等生物过程。结论转Bt基因“华恢1号”及其亲本大米“明恢63”表达的蛋白质组存在一定差异，但未发现这些差异蛋白质具有抗营养性和致敏性，也未发现新蛋白和毒蛋白的表达。
作者：程娟献；夏晴；桑志红；毛劼；王心正；董方霆；何昆 刊期： 2016年第04期
Epizyme公司发布其全球进行的Ⅱ期临床试验的初步结果显示，口服一类新药EZH2抑制剂他折司他（tazemetostat）治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤患者的安全性良好，临床有客观治疗反应。这些表观遗传药物资料将在美国血液病淋巴瘤生物学会上报告。在5个同期研究组中，有4组已越过无效线，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、生发中心B细胞亚型和EZH2突变淋巴瘤，以及野生型EZH2淋巴瘤、滤泡性和EZH2突变淋巴瘤，而第5个同期组滤泡性和野生型EZH2淋巴瘤未能达到越过无效线。Ⅱ期临床试验的主终点是总有效反应率，次终点是有效持续时间和无病情加重存活率。此药安全性较佳，常见不良反应有恶心、无力、血小板减少症、中性粒细胞缺乏症和疲乏。
作者： 刊期： 2016年第04期
目的：建立同时测定龙泽熊胆胶囊中3种成分的方法。方法采用DIKMA Platisil ODS色谱柱（250 mm×4.6 mm，5μm），柱温30℃，流动相为甲醇-0.1%磷酸水溶液，采用梯度洗脱，检测波长275 nm，流速1 ml/min。结果龙胆苦苷、盐酸小檗碱和黄芩苷的线性范围分别为0.019～0.38μg（r=0.9999）、0.15～3.00μg（r=1.0000）和0.078～1.56μg（r=0.9997），平均回收率98.97%～101.30%。结论龙泽熊胆胶囊的质量控制可采用本方法。
作者：郝乘仪；张家和；冯波 刊期： 2016年第04期
安进公司宣布预防慢性偏头痛药厄瑞奴单抗（erenumab，AMG 334）的全球Ⅱ期临床试验达到主终点，明显减少每月偏头痛天数。该药是全人源单抗靶向降钙素基因相关肽受体，减少传送失能性疼痛信号。全球Ⅱ期临床20120295试验是随机、12周、双盲、安慰剂对照的研究，评价该药治疗慢性偏头痛的安全性和疗效，667名患者按3∶2∶2比例分别皮下注射每月1次、安慰剂70或140 mg该药。主终点是治疗12周后，9～12周每月偏头痛天数与基线比较的改变，次终点为偏头痛天数较基线减少50%及较基线用止痛药天数的改变，累计每月偏头痛小时数较基线时的改变。结果显示，安慰剂组偏头痛较基线减少4.2 d，用药组较基线减少6.6 d。美国约有300万～700万慢性偏头痛患者，每月头痛＞15 d，其中头痛＞8 d患者多是由于偏头痛引起。
作者： 刊期： 2016年第04期
长期以来，儿科治疗被认为是“孤儿领域”。儿科治疗中经常出现超说明书使用药物，增加了治疗无效或发生毒性反应的风险。儿童（尤其是婴幼儿）药代动力学（PK）研究中面临许多天然存在的挑战，包括知情同意率低、可用于PK研究的血量少、采血困难、微量灵敏的分析手段有限、科学先进的拟合模型较少等。目前可获得的影响药物吸收、分布、代谢和排泄过程的各发育阶段儿童的生理因素仍十分有限。为应对这些挑战，迫切需要以创新思维开发适合这一脆弱群体的有效试验方案设计。本文总结近的文献报道，综述各种用于描述儿童药物PK特征的风险小化方法。微量采样、稀疏采样、再利用采样（机会性采样）、干血斑采样和非血基质采样等策略逐渐应用于幼儿。自上而下的群体PK模型适用于稀疏样品的统计分析；自下而上的PBPK模型提供了药物处置内在规律的认识，但二者都需要更全面的确证。充分理解现有的技术和模型的优势和劣势，有助于提高儿童PK研究方案设计的创新性和科学性。
作者：王晓玲；张天宏 刊期： 2016年第04期
儿童用药可及已经成为一个全球性问题，儿童用药短缺、超说明书用药等情况十分严重。中国儿童用药适宜品种少、适宜剂型和规格缺乏、药物临床试验基础薄弱、不规范处方行为和不合理用药等问题比较突出。儿童用药可及需要各方面通力合作，在国家宏观调控、政策支持、企业参与和医疗机构配合等多方面共同努力，建立切实可行的方案和目标，解决儿童用药问题。本文将通过研究中国儿童用药现状，对比国外儿童用药监管措施和政策，找出存在的问题和缺陷，给出相应的建议，为推进中国儿童用药发展提供借鉴和参考。
作者：萧红街；周梦蝶；孙阳；钟武 刊期： 2016年第04期
专业培训和知识普及是化学防灾减灾的重要保障李桦*（军事医学科学院毒物药物研究所，抗毒药物与毒理学国家重点实验室，北京100850）摘要：2015年“天津港8·12特大爆炸事故”是中国化学灾害史上严重的化学爆炸事故，造成165人遇难，直接经济损失高达68.7亿元。这是一起特别重大的生产安全责任事故，集中暴露了中国在化学安全和事故防控方面存在的问题。除了安全意识不强、监管不力、违规经营等原因外，事故也暴露出危险化学品从业人员和救援队伍的化学防护专业知识缺失、应急救援技术能力不足、媒体和民众缺乏化学危害和防灾应急知识等问题，折射出中国与防灾减灾先进国家之间的差距。
作者： 刊期： 2016年第04期
目的：介绍血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的细胞结构及神经系统药物BBB渗透性评价的体内、外模型，为药物跨BBB转运研究开发提供理论基础和实验技术参考。方法综述近10年中外文献中有关BBB定义、细胞组成、结构特点及药物渗透BBB的体内、外评价模型研究状况。结果介绍了BBB的细胞组成和结构特点，评价了体外非细胞和细胞模型及体内BBB渗透性模型的评价方法，介绍了各个模型的优缺点及适用环境。结论目前尚无化合物BBB通透性体内、外评价的“金标准”模型，应建立、使用合理优化的细胞模型，结合动物体内BBB渗透实验结果，描绘出药物的BBB渗透特点的轮廓。
作者：姜波；刘伟；金晓玲；王长虹 刊期： 2016年第04期
国际药学研究杂志
主管:军事医学科学院
主办：军事医学科学院毒物药物研究所，中国药学会
