青霉烯类酶抑制剂的进展

韩红娜；刘浚；王燕云

关键词：青霉烯类, 内酰胺酶抑制剂, 抗菌活性, 羟乙基, 内酰胺抗生素, 抑酶活性, 内酰胺类, 亚甲基, 类化合物, 杂环, 烷基, 他唑巴坦, 酶失活, 生物特性, 联合用药, 克拉维酸, 基结构, 水产物, 舒巴坦, 活性比

摘要：多种细菌产生的β-内酰胺酶是引起β-内酰胺抗生素失活的主要原因。克服这种作用的手段有两个：(1)使用对β-内酰胺酶氢解作用稳定的β-内酰胺类抗生素。(2)β-内酰胺类抗生素与具有使β-内酰胺酶失活的酶抑制剂联合用药。β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸，舒巴坦和他唑巴坦已成功应用于临床。自从Woodward报道了青霉烯核的化学和生物特性以来，引起了人们广泛的兴趣。但大多数研究都集中在6-位为羟乙基结构的青霉烯类的抗菌活性的研究上。近年来史克·比成研究室致力于对6-位羟乙基青霉烯的脱水产物的研究。发现，此类8-位为烷基或杂环取代的亚甲基系列青霉烯类化合物的抗菌活性比6-羟乙基青霉烯低，但是具有广泛的抑酶活性。同时对青霉烯核的结构进行修饰研究，获得了一系列的8-位为烷基或杂环取代的亚甲基青霉烯化合物并对他们的抑酶活性和抗菌活性进行了研究。

四川生理科学杂志相关文献

鲜竹沥胶囊药效学研究

鲜竹沥胶囊主要药效学试验,结果表明鲜竹沥胶囊在体外对常见的呼吸道及肠道感染的细菌有一定的抑制作用;能显著抑制氨水引起的小鼠咳嗽;能显著抑制磷酸组胺引起的豚鼠哮喘;能显著增加小鼠呼吸道粘膜排泌酚红的量,具有一定的润肺祛痰作用.鲜竹沥胶囊是由四川科创制药研制的纯中药新制剂,具有泣肺祛痰,镇咳、平喘、抗炎的作用,我们对其了细菌及动物实验.

作者：罗慧萍；张丽宏；刘华；刘莉刊期： 2000年第02期
一氧化氮(NO)的生理作用及临床意义

一氧化氮(NO)这个“不起眼”的小分子，因其在生物体中的作用，90年代以来即成为生物医学研究的热点之一。因各类专题研究报道较多，本文仅对NO的生理作用和临床意义综述如下：1?NO的发现概况发现NO在生物体中的作用，是因美国药理学家Furchgott，在研究乙酰胆碱(Ach)对血管的作用时，发现引起舒张作用(1978年)，这与他本人从1953年研究Ach对血管起收缩作用以来，极为矛盾。Furchgott于是反复检查实验过程，终相信实验无误，确信Ach对血管起舒张作用。在实验过程中，他还发现“血管内膜损伤会使血管丧失对Ach的舒张反应”和“血管的内皮细胞是Ach引起血管舒张的关键”。这个实验结果使他想到：在血管内皮细胞与血管平滑肌细胞之间存在某种物质介导这种舒张作用。之后，他用构思精妙、技术简单的实验证实了该物质的存在，于1982年发表论文，称该物质为(血管)内皮源性舒张因子(EDRF)，终于1987年证实EDRF就是NO。

作者：覃琥云刊期： 2000年第02期
氯胺酮对缺氧大鼠海马神经元钙激活钾通道的作用

脑缺血时细胞外兴奋性氨基酸浓度增高,增高的兴奋性氨基酸将通过N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体及非NMDA受体门控的离子通道导致细胞内游离Ca2+浓度([Ca2+]i)增高,终将导致神经元的损害或坏死.另一方面,脑缺血也诱导产生多种自身代偿机制,以拮抗各种病理性损伤及增加神经元的存活率.其中钙激活钾通道(Kca通道)激活产生超极化电位,使细胞兴奋性降低,减少Ca2+的内流及兴奋性氨基酸的释放,这对于避免各种损伤事件的发生具有重要的作用.氯胺酮为NMDA受体非竞争性拮抗剂,对Kca通道具有激活作用,但氯胺酮对缺氧神经元Kca通道作用情况尚未见报道.

作者：唐兴江；范生尧；李小刚；曾晓荣；杨艳；贺军；李妙龄；刘智飞；周文刊期： 2000年第02期
抗解浸膏镇咳、祛痰作用的实验观察

抗解浸膏是由黄苓、黄柏、金银花等组方,经现代制剂工艺制成的浸膏,用于风热感冒、咽喉肿痛的治疗.以1.51、2.52和5.04g(生药)/kg给小鼠灌胃1.0小时后,采用浓氨水气雾刺激30秒钟,记录各实验鼠3.0分钟内的咳嗽次数,以磷酸可待因和生理盐水分别作阳性和阴性对照,抗解浸膏三个剂组的咳嗽次数分别为22. 9(19.3、20.4(7.8和19.9(10.2,与生理盐组(37.5(16.7)比较,2.52和5.04g(生药)/kg具有显著抑制(P《0.05)浓氨水所致的小鼠咳嗽,而1.51g(生药)/kg具有镇咳作趋势,但与生理盐水组比较无显著差异(p》0.05).另以同样剂量给小鼠灌胃后0.5小时,各鼠腹腔注射0.5%酚红溶液0.5ml,以酚红气管排泌法,测定气管灌洗液于560nm处的光密度,并以化痰口服液和生理盐水分别作阳性和阴性对照,结果显示,抗解浸膏三个剂量组与生理盐水组比较,均能显著地促进气管对酚红的排泌(P《0.05,0.001和0.01),表明具有显著的祛痰作用.

作者：包旭；包定元；李建农；杨艳刊期： 2000年第02期
老年人用药问题

随着人类社会的进步，生活、医药卫生条件的改善与和平的环境，人的寿命逐渐延长。WHO的一份报告称发展中国家人的平均寿命50年代为46岁，在90年代已上升为72岁，预计2020年将达到78岁。而发达国家目前人的寿命男性已达76岁，女性80岁以上。65岁以上老年人占人口比例10～12，且有日益增强的趋势。

作者：王浴生刊期： 2000年第02期
重组人beta防御素基因在COS-7细胞的转染表达

为探索建立持续稳定表达hBD-2的哺乳类动物型工程细胞的可能性,本研究构建真核重组表达载体pCMV.tag2B/hBD-2以进行COS-7细胞转染表达实验.将本室克隆获得的hBD-2全长cDNA片段插入带有报告基因的真核表达质粒pCMV.tag2B构建出hBD-2的重组表达裁体pCMV.tag2B/hBD-2,并经DNA顺序证明hBD-2 cDNA片段的插入方向和其全长cDNA的硷基组成顺序均准确无误.通过脂质体转染法将pCMV.tag2B/hBD-2导入COS-7细胞.RT-PCR法和免疫印迹法分别从mRNA水平和蛋白质水平检测到被转染的COS-7细胞系能有效表达hBD-2.

作者：蔡绍晖；杜军；陈新年；黄宁；王伯瑶刊期： 2000年第02期
抑郁症的危害与药物治疗

抑郁症对患者本人的主要危害有：自杀企图和行为、引发心血管疾病而死亡、引发其它的致死诱因等。药物是治疗中、重度抑郁症有效的措施。阿米替林等三环类化合物是临床上主要的治疗药物。其血药浓度过低过疗效都不佳，不同个体间血药浓度差异大，血药浓度太高可发生CNS及心血管系统毒性；度硫平是新一代三环类抗郁药。

作者：张世春；马春华刊期： 2000年第02期
机能学实验设计教学体会

机能学作为一门独立的实验学科,集生理学、药理学、病理生理学实验于一体,既节约了资源,又使学生有一个系统整体的观念来理解机能学问题.我校已开设机能学一学期,学生普通反映较好.我们还对医学生有专门的一次实验设计课(4学时)作为考核这门学科的主要成绩.作为实验设计,二、三年级医学生可能还不知为何物,教材上也没有相关的内容,并且学生对图书馆的利用也不是很高,因此如何上好实验设计课,使学生了解实验设计,并作好实验设计,教师的指导是非常重要的.结合本人的教学经验、心得体会归纳如下:

作者：熊文碧刊期： 2000年第02期
医学本科生理学教学模式的改革

传统的生理学教学模式以教师讲授为主,与中学教学模式并无本质的差别.多年来,我们在生理学教学中虽然先后尝试过一些新的教学方式,如“学导式”、“启发式”、“自学讨论式”等,但大多局限于生理学教学的分部内容,难以对旧的教学模式起到根本的变革作用.

作者：岳利民；周祖玉；李红宇；吕广能；何亚平；郑煜刊期： 2000年第02期
血管内皮细胞在切应力刺激后Toll基因的表达变化

目的:本室先前的实验观察到原代培养的贴壁融合脐静脉内皮细胞层流刺激后,IL-8 mRNA的增强表达和NF-κB的活化.本文探讨Toll蛋白在切应力诱导血管内皮细胞表达趋化细胞IL-8基因表达中的可能作用.方法:从正常对照和层流刺激后的原代培养的人脐静脉内皮细胞提取总RNA,根据TLR-2和TLR-4cDNA序列设计特异引物,应用RT-PCR技术扩增其cDNA片段,并经DNA序列测定于以证实.RT-PCR产物经凝胶电泳后,在凝胶成像分析仪上进行电泳条带的灰度半定量分析.

作者：梁峰；黄宁；王伯瑶；吴立志；陈槐卿刊期： 2000年第02期
心脏缺血预处理及其应用研究现状

1986年Murry等发现当反复短暂的缺血和再灌注之后心脏对缺血状态产生适应，这种适应可以使心肌在后续的持续性缺血中得到保护，保护效应有能量消耗的降低和在缺血过程中细胞损伤状况的延迟，由此他们提出了“缺血预处理”这一概念，此概念的提出纠正了多年来人们一直认为反复短暂心肌缺血会造成累积性损伤，终导致心肌梗塞的观点，从此缺血心肌的保护及其机理探讨开始了崭新的一页。

作者：杨艳；曾晓荣刊期： 2000年第02期
抗解浸膏的毒性实验观察

抗解浸膏用于风热感冒的治疗,对其毒性进行了实验研究.1.小鼠一次性灌胃给药,连续观察七日,以Bliss法计算其LD50为62.0(59.0-65.0)g(生药)/kg;大鼠一次灌胃给药,连续观察七日,按Bliss法计划,其LD50为117.6(96.4-138.8)g(生药)/kg;死亡动物尸解肉眼观察均未见主要脏器的明显病理变化,但大鼠的中毒症状有肌强直及类似于角弓反张症状,不过小、大鼠的LD50值已分别为临床一次用量的364.7和692倍.

作者：包旭；李建农；包定元；杨艳刊期： 2000年第02期
人LAK细胞抗菌杀瘤活性多肽的分离纯化及初步鉴定

LAK细胞( Limphokine - activated killer cells)是淋巴细胞因子激活的杀伤细胞,用以过继免疫治疗晚期癌症为近年来肿瘤生物治疗法中引人瞩目的手段之一.但LAK细胞杀菌肿瘤的分子机制并不十分清楚.我们应用酸性尿素聚丙烯酰胺凝胶电泳(AU-PAGE)方法,从植物血凝素和IL-2刺激的人外周血单个核细胞酸溶性提取物中,分离鉴定出3组有抗菌活性的多肽成分,分别命名为HLP-1,HLP-2和HLP-3.

作者：张旗；黄宁；王伯瑶刊期： 2000年第02期
大肠杆菌对大鼠肺组织β-防御素-2基因表达的抑制

目的:探讨细菌对大鼠β-防御素-2(rBD-2)基因的表达调控.方法:将大肠杆菌E. coliML-35和绿脓杆菌27853大鼠气管内接种,于24小时后提取肺组织RNA,用RT-PCR法检验大鼠β-防御素-2基因的表达情况.结果:气管内接种大肠杆菌使大鼠肺组织β-防御素-2mRNA的表达受抑制.结论:大肠杆菌及其产物直接或通过炎症细胞因子间接抑制rBD-2mRNA的表达.

作者：陈新年；黄宁；吴琦；王伯瑶刊期： 2000年第02期
人气管粘膜上皮细胞抗菌多肽探讨

用酶低温消化获得的人气管上皮细胞,气-液界面无血清培养,细胞呈现复层生长,细胞角蛋白免疫组化染色呈阳性反应,可确认为上皮细胞.琼脂糖弥散法显示培养细胞表面分泌物对绿脓杆菌有明显的抗菌活性.随底层培养基NaCl浓度的增高,杀菌环直径逐渐减小.当NaCl浓度分别为0、20、40、80、160、320mmol/L时,杀菌环直径分别为12、11.5、10、9、4.5、3mm.

作者：黄宁；程德云；潘小玲；吴琦；唐彬；王伯瑶刊期： 2000年第02期
头孢克洛干糖浆人体生物利用度试验

本试验对8名男性健康志愿受试者口服国产头孢克洛干糖浆和市售进口头孢克洛混悬剂的血药浓度和药代动力学参数进行比较.血药浓度用HPLC法检测,用3P87和NDST程序,按非室模型药代动力学分析.结果表明:口服国产的头孢克洛干糖浆和市售进口头孢克洛混悬剂后,其AUC分别为24.37±2.81与25.26±1.87mg/L@h,Tpeak:0.81±0.12与0.81?.12h Cmax13.60.22 14.27.87mg/L两制剂的相同参数经统计学处理均无明显差异(P》0.05),结果表明国产头孢克洛干糖浆口服后的药代动力学参数与市售进口混悬剂相仿,其相对生物利用度为96.48%.

作者：洪诤；王浴生；李章万；范爱兰；张三友；薛京会刊期： 2000年第02期
青霉烯类抗生素呋罗培南的合成

呋罗培南是日本三和友公司于1997年开发上市的广谱抗生素药物.该药是一种非典型β-内酰胺青霉烯,具有很强的抗菌活性,特别对金葡萄,耐青霉素的肺炎球菌,粪链球菌等革兰氏阳性菌与脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌活性明显高于现有头孢菌素,抗革兰氏阴性菌活性与口服头孢菌素相似,对各种β-内酰胺酶稳定.其显著特点是既可口服,又可肌注,耐药菌株少,各种临床研究表明,临床效果好,安全性高,肾毒性及神经毒性小.

作者：韩红娜；刘浚；胡来兴；武燕彬刊期： 2000年第02期
要重视老药新用的临床价值及研究

药物除了其常规或原有治疗作用外，在临床上常用于治疗一些其它疾病或临床症状群，且通过临床实践具有较好的效果，这无论是对于药物本身还是整个临床医学都起到了积极的推动作用。不仅在药理学研究中具有重要的地位，而且对于基础医学的研究也有着广泛的作用和意义。(1)老药新用是药理学发展的过程和形式；(2)老药新用推动了医学基础理论和发展；(3)老药新用具有实际应用价值，并具有“多，快，好，省”的特点。由于当前药物新用种类繁多，新用途广泛，涉及疾病多。

作者：王木刊期： 2000年第02期
普萘洛尔对映体在离体大鼠灌流肝脏中的药动学研究

临床上应用的普萘洛尔系外消旋体.动物试验表明,S(-)-普萘洛尔对β-受体的阻断作用比R(+)-普萘洛尔大100倍.有资料显示:普萘洛尔主要在肝脏代谢.健康志愿者口服dl-普萘洛尔(80mg)后,其S-普萘洛尔与R-普萘洛尔的AUC比值为1.38倍,但t1/2β(基本相近.蒙古犬给予40mg的普萘洛尔,S-普萘洛尔与R-普萘洛尔的AUC比值仅为0.48,前者的血浆半衰期较前者明显缩短.由于整体研究时,血液成分和神经体液因素对药物代谢和分析的影响较大,故难以反映肝脏对药物的代谢动力学过程.本文采用Miller肝灌流方法研究大鼠肝脏对普萘洛尔对映体的代谢动力学.方法:12只大鼠随机分为2组,用乌拉坦麻醉大鼠,10min内完成肝脏游离手术,并将之置于特定肝循环灌流装置中.

作者：雷军；张银娣；沈建平刊期： 2000年第02期
卡介苗胞壁蛋白增强人肺腺上皮细胞hBD-1mRNA的表达及抗菌活性

目的:分离和鉴定增强人肺腺上皮细胞(SPC-A-1)抗菌活性核β-防御素-1(hBD-1)基因表达的菌种及其有效成份,为开发增强粘膜抗菌肽基因表达的免疫增强剂以防治粘膜感染的研究打下基础.方法:采用超声波破碎细胞、蔗糖密度梯度离心、SephadesG-150柱层析等方法分离卡介苗胞壁蛋白质组份:采用琼脂糖弥散杀菌法检测SPC-A-1细胞培养上清的抗菌性;应用逆转录聚合酶链反庆(RT-PCR)法和Northern杂交检测SPC-A-1细胞hBD-1 mRNA的表达.结果:利用RT-PCR和Northern杂交分析,证实了卡介苗诱导SPC-A-1细胞hBD-1 mRNA的2倍增强表达.

作者：冯云；黄宁；吴琦；王伯瑶刊期： 2000年第02期