学术投稿

KIT和FGFR3信号通路的交叉对话促进胃肠间质瘤的生长与耐药性

朱雯洁(摘译);汪挺(审校)

关键词:信号通路, 交叉, 对话, 胃肠间质瘤, 伊马替尼, 耐药性, 耐药患者, 激酶抑制剂, 治疗效果, 细胞的增殖, 交互作用, 基因突变, 治疗策略, 染色分析, 耐药机制, 免疫组化, 联合应用, 表达水平, 表达上调, 原发性
摘要:激酶抑制剂(如伊马替尼)能大幅提高胃肠间质瘤(GIST)患者的疗效,但也有很多患者在治疗中出现耐药性。部分患者出现耐药是由于KIT基因发生了突变,但另一部分耐药患者并未发生KIT基因突变。本研究通过分析GIST对FGF受体(FGFR3)的功能性依赖及FGFR3与GIST细胞KIT基因的交互作用,来探讨这类患者的耐药机制。在伊马替尼的治疗中,加入FGFR3的配体FGF2可使GIST细胞恢复KIT的磷酸化,以促进增殖。伊马替尼耐药的GIST细胞中FGF2表达上调,而采用RNAi沉默FGFR3基因后GIST细胞的增殖将受到抑制。 KIT抑制剂和FGFR3抑制剂的联合应用可使伊马替尼耐药GIST细胞的增殖受到显著抑制。KIT和FGFR3信号通路的交互作用可激活MAPK通路,导致伊马替尼耐药。临床上对肿瘤切片进行免疫组化染色分析发现,伊马替尼耐药的GIST患者FGF2表达水平相对较高,且在未经伊马替尼治疗但符合发生耐药性条件的患者中有升高的趋势。本研究为评价现有的FGFR抑制剂和靶向FGFR3的多激酶抑制剂可否作为新的治疗策略、用以提高原发性或获得性伊马替尼耐药GIST患者的治疗效果提供了理论依据。
中华胃肠外科杂志相关文献
  • 经肛门括约肌径路的直肠阴道瘘修补术

    目的:探讨经肛门括约肌径路行直肠阴道瘘修补术的可行性和安全性。方法回顾分析北京协和医院基本外科1994年4月至2014年5月采用经肛门括约径肌径路手术治疗23例直肠阴道瘘患者的临床资料。结果23例患者均成功完成经肛门括约肌径路的直肠阴道瘘修补术;术后发生伤口感染3例(13%),均经换药后伤口愈合。术后随访3月至7年,经再次住院检查被确诊瘘口愈合者19例(82.6%),瘘口未完全愈合者4例(17.4%)。全组未发生直肠皮肤瘘和肛门功能障碍。结论经肛门括约肌径路行直肠阴道瘘修补术是一种安全可行且成功率较高的手术。

    作者:邱辉忠;陆君阳;周皎琳 刊期: 2015年第04期

  • 小和微小胃肠间质瘤的评估与内镜治疗

    随着健康意识的增强和内镜技术的进步,小和微小胃肠间质瘤的检出率显著提高。但是,对于这类胃肠间质瘤的生物学行为和临床处理却仍然存在争议。内镜治疗小和微小胃肠间质瘤具有显著的优势,既能避免巨大创伤、又能解除疾病进展之虑。本文就小和微小胃肠间质瘤的生物学特性、临床评估及内镜治疗作一探讨。

    作者:沈坤堂;高晓东 刊期: 2015年第04期

  • 不同部位胃肠间质瘤的外科治疗原则

    胃肠间质瘤(GIST)是胃肠道常见的间叶源性肿瘤。目前主要以手术及分子靶向药物治疗为主。手术是唯一可能根治GIST的治疗手段,手术治疗的总体原则是完整切除肿瘤、保证切缘阴性以及避免术中瘤体破裂。不同部位的GIST对于外科治疗方式的选择影响巨大,本文结合目前国内外文献和笔者的心得体会,对相关内容进行详细阐述。

    作者:叶颖江;高志冬;王杉 刊期: 2015年第04期

  • 炎性肠病术后并发症危险因素及预防的专家意见(2014·广州)

    炎性肠病(IBD)主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),近年来在我国发病呈明显上升趋势。这些年来,我国医务工作者对IBD的临床和研究进行了大量卓有成效的工作,诊疗水平已大大提高,2012年我国炎症性肠病学组发表了内容详尽的IBD诊断和治疗的共识意见[1]。但是,该共识意见主要着重于内科治疗的论述。随着我国IBD患者的增加以及病程的延长,需要接受外科手术治疗的患者亦日渐增多,IBD的手术问题已成为我国当前必须面对的重要问题。外科手术指征的决定以及术后并发症的防治必须由内、外科医生合作,共同完成。作为对我国2012年炎症性肠病诊断和治疗共识意见的补充,《中华胃肠外科杂志》组织了我国炎症性肠病学组的主要成员和部分IBD手术经验丰富的外科专家一起进行研讨,制定出这个《炎性肠病术后并发症危险因素及预防的专家意见》。制定过程为:内、外科医生分组进行临床研究资料搜集并草拟声明;各组间通过邮件交流进行修改;集中讨论并对声明进行修改和表决;由主要撰稿人进行整理;全稿通过邮件交流修改后定稿。鉴于我国IBD的手术治疗尚处于起步阶段,相关研究相当有限,经验亦不足。所以,本意见仅侧重于当前内、外科迫切需要解决的术后主要并发症的预防,且仅作为专家意见发表以供同行参考。期待今后在我国积累更多经验及进行更深入研究后,能制定更详尽的关于外科手术问题的全国性共识意见。

    作者:兰平;胡品津;朱维铭 刊期: 2015年第04期

  • 更正启示

    作者:本刊编辑部 刊期: 2015年第04期

  • 180例野生型胃肠间质瘤患者的临床病理特征分析

    目的:大样本分析中国野生型胃肠间质瘤(GIST)患者的临床病理特征。方法收集2001年10月至2013年9月于北京大学肿瘤医院就诊的180例野生型胃肠间质瘤患者的临床病理资料,分析野生型GIST患者的临床病理特征,并与同时期的临床病理资料较完整的513例突变型GIST患者进行比较。结果180例野生型GIST患者中,男女比例1∶1,中位年龄52.5(16~78)岁。肿瘤原发于胃者82例(45.6%),小肠43例(23.9%),结直肠21例(11.7%),另有34例(18.9%)患者肿瘤发生于腹腔、盆腔、网膜和肾周等其他部位。50岁以下患者中肿瘤长径大于5 cm的比例明显高于50岁以上患者[77.2%(61/79)比54.9%(50/91),P<0.01];且肿瘤大小与核分裂象具有显著关联(P<0.01)。CD117阳性率为81.7%(138/169),DOG-1阳性率为75.6%(62/82),CD34阳性率为74.7%(115/154);3种因子均于胃GIST中阳性率高。与突变型GIST患者比较,野生型GIST发生于年轻患者和原发于胃者比较更高,肿瘤相对更小,CD117和DOG-1阳性率相对较低(均P<0.01)。结论野生型与突变型GIST在发病年龄、发病部位、肿瘤大小及CD117、DOG-1表达率方面存在明显差异,提示野生型GIST可能作为一个独立的亚型,在临床治疗中需特别关注。

    作者:田野;高静;李健;李艳艳;齐长松;沈琳 刊期: 2015年第04期

  • 十二指肠胃肠间质瘤的诊治思考

    本文以期通过文献复习和我院点滴经验总结,提高十二指肠胃肠间质瘤(GIST)的临床诊治能力。十二指肠GIST并非鲜见,但其位置特殊,明确术前病理诊断和实施恰当治疗仍面临挑战。在相同病理条件下十二指肠 GIST 较胃更具有恶性风险,需要进行伊马替尼治疗者术前要经超声内镜引导下细针穿刺获得病理学诊断,选择治疗策略的基本原则是在保证切缘阴性条件下进行R0切除,尽量保护脏器功能、避免联合脏器切除,对可行病例提倡做限制性切除,其与扩大手术具有相同的肿瘤学结果。

    作者:刘彤;李卫东;田伟军 刊期: 2015年第04期

  • 低位直肠癌腹腔镜下腹会阴联合切除术后原位人工肛门重建的临床应用

    目的:探讨评价低位直肠癌腹腔镜下腹会阴联合切除(APR)术后原位人工肛门重建的临床应用。方法回顾性分析2010年1月至2013年1月,南京大学医学院附属鼓楼医院普通外科收治的行APR手术的60例低位直肠癌患者的临床资料。根据术后肛门重建方式的不同,分为造口组(32例,行结肠腹壁造口)和人工肛门组(28例,予原位人工肛门重建)。术后1年对两组患者采用排粪失禁生活质量评分(FIQL scale)和克利夫兰排粪失禁评分(CCS-FIS scale)进行评价。同时比较两组患者临床结局及术后并发症情况。结果与造口组比较,人工肛门组的手术时间较长[(204.8±18.8)分比(173.3±23.5)分, P<0.01],首次排气时间较晚[(45.1±9.3) h比(27.7±9.4) h, P<0.01)],术后造口水肿的发生率较高(42.9%比18.8%,P<0.05);但两组间平均住院时间、切口感染及尿潴留等并发症的差异无统计学意义(均P>0.05)。术后1年排粪失禁生活质量评分显示,人工肛门组的社会心理评分明显优于造口组(3.1比2.2, P<0.01),而行为评分、生活评分和自我认知评分的差异无统计学意义(P>0.05)。术后1年人工肛门组20例(71.4%)患者排粪控制满意。结论低位直肠癌腹腔镜下APR术后进行原位人工肛门重建,可保留患者肛门功能,提高生活质量。

    作者:王萌;汪灏;管文贤 刊期: 2015年第04期

  • 肠道手术对肠道硫化氢生成及Cajal间质细胞破坏的影响

    目的:探讨小鼠肠切除术对肠道内源性硫化氢(H2S)生成与Cajal间质细胞(ICC)破坏的影响。方法制作肠切除术模型小鼠,检测术后吻合口近端过氧化物酶(MPO)活性,敏感硫电极法测定H2S含量,反转录PCR检测肠组织H2S生成酶[胱硫醚β合成酶(CBS)和胱硫醚γ裂解酶(CSE)] mRNA表达,免疫荧光检测肠组织c-kit表达以了解ICC的分布。结果小鼠小肠组织表达CSE mRNA,但未检测到CBS mRNA表达。小鼠肠切除术后,吻合口近端3 cm处CSE mRNA表达在术后1 h开始增加(P<0.05),术后6 h达峰值,而后逐渐下降,至术后24 h与对照组的差异无统计学意义(P>0.05)。术前腹腔注射CSE拮抗剂propargylglycine(PPG)后,小鼠吻合口近端3 cm处肠组织CSE mRNA表达下降[(1.16±0.18)比(1.63±0.13),P<0.05],MPO活性降低[(0.54±0.07) U/g比(0.83±0.09) U/g,P<0.05],H2S含量减少[(36.1±6.1) nmol/mg比(45.3±5.6) nmol/mg,P<0.05],肌间丛ICC阳性面积百分比增加[(2.26±0.19)%比(1.65±0.24)%, P<0.01]。结论小鼠肠切除诱发的肌层炎性反应,可增加吻合口近端小肠组织CSE表达,产生过量的H2S,破坏ICC,造成肠动力紊乱。术前抑制内源性H2S的产生可对ICC具有保护作用。

    作者:黄颖;邵宇;叶道雄;黄胜辉;徐宗斌;池畔 刊期: 2015年第04期

  • 胃肠间质瘤的影像学诊断的现状与进展

    胃肠间质瘤是来源于胃肠间叶组织的非定向分化的一类肿瘤,缺乏典型的临床症状,不少无症状的胃肠间质瘤常常在体检时发现,肿瘤主要通过种植转移和血行转移。目前,常规的影像学检查方法,如X线钡餐造影、超声、CT、MRI、PET/CT及内窥镜等,仍是诊断胃肠间质瘤的主要手段。早发现、早治疗是胃肠间质瘤预后的关键因素。因此,就需要熟悉和掌握各种医学影像检查方法的在胃肠间质瘤诊断中的特征、应用价值,为临床提供全面的、有价值的信息。本文通过检索、查阅与胃肠间质瘤医学影像学相关的国内外文献,综述了医学影像学在胃肠间质瘤的诊断方面的现状与进展。

    作者:王灵杰;张瑞平;李健丁 刊期: 2015年第04期

  • 低位直肠癌经腹会阴联合切除术与前切除术后临床疗效的比较研究

    目的:比较低位直肠癌经腹会阴联合切除术(APR)和前切除术(AR)后的临床疗效。方法回顾性分析北京大学人民医院1998年1月至2010年12月间接受APR(151例,APR组)和AR(158例,AR组)术式的低位直肠癌患者的临床资料,比较两组短期结局指标、局部复发率、总生存率及无进展生存率。结果 APR组较AR组患者的手术时间长[(268.5±66.7) min比(247.4±64.2) min,P=0.005],术中出血量[(668.5±680.1) ml比(441.8±478.6) ml,P=0.001]和术后引流量多[(66.9±54.7) ml比(49.0±45.9) ml,P=0.002]。两组患者局部复发率的差异无统计学意义( P=0.188),但对于T3~T4期患者,APR组患者的5年局部复发率(24.9%)明显高于AR组(13.9%)(P=0.038)。肿瘤下缘距肛门4~6 cm的T3~T4期APR组患者的5年局部复发率(27.5%)明显高于AR组(13.0%)(P=0.038)。两组的总生存率和无进展生存率的差异均无统计学意义(均P>0.05);但当体质量指数大于或等于24 kg/m2时,APR组T3~T4期患者的5年总生存率(43.1%)和无进展生存率(42.8%)均明显低于AR组(87.9%和76.9%,P=0.022和P=0.041)。结论低位直肠癌APR和AR术后患者总体预后相当,但当患者肿瘤位于距肛缘4~6 cm、T3~T4分期和肥胖时,APR术后患者总体预后较差。

    作者:申占龙;叶颖江;张鑫;谢启伟;尹慕军;杨晓东;姜可伟;梁斌;王杉 刊期: 2015年第04期

  • 微小RNA101的表达与结直肠癌患者临床病理特征及预后的关系

    目的:探讨微小RNA101(miR-101)在结直肠癌中的表达及其临床意义。方法采用锁定核苷酸原位杂交(LNA-ISH)技术检测组织芯片(56例正常黏膜、51例腺瘤和735例结直肠癌组织)中miR-101的表达水平,并分析其与患者临床病理特征及预后的关系。再用茎环RT-PCR法检测miR-101在5例正常黏膜、5例腺瘤和47例结直肠癌新鲜组织中的表达水平,验证LNA-ISH结果的准确性。结果从正常黏膜、腺瘤到Ⅰ期结直肠癌,miR-101的表达水平逐渐上升;从Ⅱ期、Ⅲ期到Ⅳ期结直肠癌,miR-101的表达水平逐渐下降(P<0.01)。 miR-101高表达患者的淋巴结转移率低、远处转移率低、分化程度高及复发率低(均P<0.01)。多因素预后分析显示,miR-101表达可独立预测结直肠癌患者的总生存率(HR=0.550,95% CI:0.351~0.863)和无瘤生存率(HR=0.562,95% CI:0.397~0.794),miR-101高表达提示患者预后较好。结论 miR-101与结直肠癌的发生发展有关,是预后的独立预测因素。

    作者:高显华;张卫;袁捷;徐小雯;何建;傅传刚 刊期: 2015年第04期

  • 规范胃肠间质瘤中文命名的建议

    胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)作为独立的一类疾病,近半个世纪以来受到国外学者的重视。作为一个较新的概念,近10年来,国内学者也加大了对其研究的力度。然而,目前国内学术界对于该疾病的命名仍存在不统一的现象,规范此类疾病的命名,有利于日后临床诊断及国内外的学术交流。

    作者:叶颖江;沈琳;王杉 刊期: 2015年第04期

  • 在本刊发表的论文中可直接使用的英文缩写名词

    作者: 刊期: 2015年第04期

  • 胃肠间质瘤的伊马替尼新辅助治疗及手术时机的选择

    伊马替尼是胃肠间质瘤(GIST)术后辅助治疗及晚期复发或转移性患者的一线治疗手段。对于局限性GIST,术前伊马替尼治疗能缩小肿瘤体积,提高R0切除率,保留器官功能;对于复发转移性 GIST ,虽然目前尚无充分的循证医学依据推荐进行伊马替尼联合残余灶切除手术,但经过多学科充分讨论评估后,在伊马替尼疗效大化且未发生疾病进展前进行手术,无疑对减轻肿瘤负荷、减少继发耐药之可能以及延长患者生存时间十分有益。本文通过分析近年来的临床试验结果及相关“指南”,分析术前伊马替尼的治疗价值及手术时机的选择。

    作者:史一楠;梁小波 刊期: 2015年第04期

  • 《中华胃肠外科杂志》第五届编辑委员会成员名单

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    作者:中华医学会杂志社 刊期: 2015年第04期

  • 晚期胃肠间质瘤多线治疗失败后的应对策略

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    作者:周建平;王维民;邓建良;周炎;吴露露;郭治源;史建能;史俊;周苏君;徐泽宽 刊期: 2015年第04期

  • 胃肠间质瘤患者总体生存与无进展生存相关性的Meta分析

    胃肠间质瘤(GIST)是一类相对少见的肿瘤,进展期GIST常需采用靶向治疗。随机对照试验(RCT)常常需要长期随访和大样本收集来评估总生存时间(OS)-疗效评价的金标准。然而,肿瘤进展后治疗的改变将使生存评价变得更为复杂。建立一个替代终点或有助于新药和新疗法的临床验证;但既往尚无研究针对无法切除和/或转移性GIST的相关报道。

    作者:朱雯洁(摘译);汪挺(审校) 刊期: 2015年第04期

中华胃肠外科杂志

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主管:中国科学技术协会

主办:中华医学会,中山大学